Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji z lamotryginą prowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Za metabolizm lamotryginy odpowiadają głównie enzymy urydyno-5’–difosforo (UDP)-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze indukujące lub hamujące glukuronidację mogą istotnie wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które indukują również UGT, mogą przyspieszać metabolizm lamotryginy. Nie stwierdzono dowodów na klinicznie istotne działanie lamotryginy na indukcję lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Sama lamotrygina może w niewielkim stopniu indukować własny metabolizm, jednak efekt ten prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian hamuje glukuronidację lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia metabolizmu i wydłużenia prawie dwukrotnie średniego okresu półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian należy stosować odpowiedni schemat dawkowania zgodnie z zaleceniami.²

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy cytochromu P450, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, powodują również indukcję UGT, przyspieszając metabolizm lamotryginy. Dla tych kombinacji leków należy stosować odpowiedni schemat dawkowania.³

U pacjentów przyjmujących karbamazepinę obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania z lamotryginą i oksykarbazepiną u zdrowych ochotników.⁴

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania w połączeniu z oksykarbazepiną. Jednakże badanie prospektywne u zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg oksykarbazepiny, wykazało, że oksykarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu oksykarbazepiny. W przypadku terapii skojarzonej z oksykarbazepiną należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy.⁵

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy na dobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) nie wykazało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.⁶

Na podstawie analizy retrospektywnej stężeń w osoczu, gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy.⁷

Badania interakcji między lewetyracetamem i lamotryginą wskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i że lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy.⁸

Jednoczesne podawanie pregabaliny (200 mg 3 razy dziennie) nie wpływa na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu. Nie występują interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną.⁹

Topiramat nie powoduje zmiany stężeń lamotryginy w osoczu, natomiast podawanie lamotryginy prowadzi do zwiększenia stężeń topiramatu o około 15%.¹⁰

Jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do 400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywiera znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy u pacjentów z padaczką.¹¹

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenia lamotryginy w osoczu u pacjentów z napadami częściowymi.¹²

Analiza danych z badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej z perampanelem wykazała, że największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększała klirens lamotryginy o mniej niż 10%.¹³

Kontrolowane badania wykazały brak wpływu lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych, mimo doniesień o zmianach stężeń tych leków. Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.¹⁴

Interakcje z lekami psychotropowymi

Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni nie ulega zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100 mg/dobę.¹⁵

Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie wykazuje statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i powoduje jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.¹⁶

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, olanzapina w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 24% i 20%. Natomiast lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.¹⁷

Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mg. Należy jednak zwrócić uwagę, że po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łącznie z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, w porównaniu do 1 na 20 przy podawaniu samego rysperydonu.¹⁸

W badaniu u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg/dobę), arypiprazol w dawce zwiększonej z 10 mg do 30 mg na dobę powodował zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%.¹⁹

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperidol lub lorazepam. Badania wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Dodatkowo, badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugerują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.²⁰

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy: Doustne tabletki antykoncepcyjne zawierające połączenie 30 µg etynyloestradiolu/150 µg lewonorgestrelu wywołują około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrasta podczas tygodnia, w którym prowadzona jest terapia nieaktywna (tydzień bez tabletki antykoncepcyjnej), osiągając wartości średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania hormonalnego środka antykoncepcyjnego.²¹

Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy.²²

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych: W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%. Pomiary stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywały na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek.²³

Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników. Nie badano wpływu dawek lamotryginy innych niż 300 mg/dobę oraz nie prowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.²⁴

Interakcje z innymi lekami

Ryfampicyna zwiększa klirens lamotryginy i skraca okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należy stosować odpowiedni schemat leczenia.²⁵

Połączenie lopinawiru/rytonawiru powoduje zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie z powodu indukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia.²⁶

Połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy w surowicy (pojedyncza dawka 100 mg), średnio o odpowiednio 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących równocześnie atazanawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia.²⁷

Paracetamol w dawce 1 g (4 razy na dobę) zmniejsza AUC i Cmin lamotryginy w osoczu średnio o odpowiednio 20% i 25%.²⁸

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2) w stężeniach potencjalnie istotnych klinicznie (wartość IC50 53,8 μM). Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.²⁹

Interakcje lamotryginy z alkoholem

Jednoczesne stosowanie lamotryginy i alkoholu wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Alkohol może nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, co w połączeniu z lamotryginą może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia senności, zawrotów głowy i zaburzeń koordynacji.³⁰

Chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących interakcji lamotryginy z alkoholem, należy zachować ostrożność i rozważyć ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia lamotryginą, szczególnie w początkowej fazie terapii oraz po każdej zmianie dawkowania. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości nasilonej reakcji na alkohol oraz o konieczności unikania prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn po jednoczesnym spożyciu alkoholu i przyjęciu lamotryginy.

Alkohol może również wpływać na metabolizm wątrobowy niektórych leków, jednak brak jest danych wskazujących na bezpośredni wpływ alkoholu na farmakokinetykę lamotryginy. Pacjenci z padaczką powinni być szczególnie ostrożni, gdyż alkohol może obniżać próg drgawkowy i potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych.

Tabela interakcji z lamotryginą

Należy pamiętać, że leki wymienione w tabeli jako mające niewielki wpływ na stężenie lamotryginy (arypiprazol, bupropion, felbamat, gabapentyna, lakozamid, lewetyracetam, lit, olanzapina, oksykarbazepina, paracetamol, perampanel, pregabalina, topiramat, zonisamid) mogą wymagać szczególnej uwagi u pacjentów, u których padaczka jest szczególnie wrażliwa na wahania stężenia lamotryginy.³¹