Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lamotryginy

Pacjenci przyjmujący lamotryginę (Epitrigine) powinni być monitorowani ze szczególną uwagą ze względu na potencjalne zagrożenia i działania niepożądane związane z leczeniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych ostrzeżeń i środków ostrożności.¹

Reakcje skórne – kluczowe zagrożenie podczas leczenia

Podczas pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotryginą mogą wystąpić niepożądane reakcje skórne. Chociaż większość wysypek ma charakter łagodny i ograniczony, odnotowano również przypadki ciężkich wysypek wymagających hospitalizacji i przerwania terapii.²

Do reakcji potencjalnie zagrażających życiu należą:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), znana również jako zespół nadwrażliwości (HSS)³

Częstość występowania ciężkich reakcji skórnych różni się w zależności od populacji pacjentów:

• U dorosłych z padaczką: około 1 na 500 pacjentów (z czego połowa przypadków to zespół Stevensa-Johnsona – 1 na 1000)
• U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową: około 1 na 1000 pacjentów
• U dzieci ryzyko jest wyższe: od 1 na 300 do 1 na 100 pacjentów⁴

U dzieci początkowe wystąpienie wysypki skórnej może być mylone z infekcją. Lekarze powinni rozważyć możliwość reakcji na leczenie lamotryginą, gdy u dzieci pojawia się wysypka i gorączka w pierwszych 8 tygodniach terapii.⁵

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia wysypki

Ryzyko wystąpienia wysypki jest ściśle związane z:

• Stosowaniem wysokich dawek początkowych lamotryginy
• Przekraczaniem zalecanego schematu zwiększania dawek
• Jednoczesnym stosowaniem walproinianu⁶

Szczególna ostrożność wymagana jest podczas leczenia pacjentów z wcześniejszymi reakcjami alergicznymi lub wysypką po innych lekach przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość wystąpienia niezbyt ciężkiej wysypki podczas leczenia lamotryginą była trzykrotnie większa u tych pacjentów.⁷

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) występowanie allelu HLA-B*1502 jest powiązane z podwyższonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. W przypadku tych pacjentów należy szczególnie dokładnie rozważyć zastosowanie leku.⁸

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

Stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka, powinien być natychmiast oceniony, a lamotryginę należy odstawić do czasu ustalenia przyczyny wysypki. Ponowne wprowadzenie lamotryginy nie jest zalecane, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko.⁹

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do ponownego zastosowania lamotryginy jest wystąpienie u pacjenta:

• Zespołu Stevensa-Johnsona
• Martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka
• Zespołu DRESS¹⁰

Zespół DRESS – objawy i postępowanie

Zespół DRESS (zespół nadwrażliwości) charakteryzuje się różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak:

• Gorączka
• Powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań krwi obwodowej
• Nieprawidłowa czynność wątroby i nerek
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych¹¹

Zespół DRESS może charakteryzować się różnym stopniem nasilenia objawów klinicznych i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego i niewydolności wielonarządowej. Należy podkreślić, że wczesne objawy zespołu nadwrażliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić nawet bez wyraźnej wysypki skórnej.¹²

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zespołu DRESS i przerwania leczenia lamotryginą, jeżeli nie można ustalić innej przyczyny.¹³

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane z lamotryginą

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest odwracalne po odstawieniu leku, jednak często nawraca po ponownym zastosowaniu lamotryginy, zazwyczaj z większym nasileniem objawów. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem tego leku.¹⁴

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano reakcje fotowrażliwości, szczególnie w przypadkach:

• Stosowania dużych dawek (400 mg lub większej)
• Podczas zwiększania dawki
• Po szybkim zwiększeniu dawki¹⁵

Jeśli podejrzewa się, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) są związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeżeli kontynuowanie terapii jest klinicznie uzasadnione, pacjentowi należy zalecić unikanie ekspozycji na światło słoneczne i sztuczne promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z filtrem).¹⁶

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) była notowana u pacjentów przyjmujących lamotryginę. Charakterystyczne objawy przedmiotowe i podmiotowe to:

• Gorączka
• Wysypka
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalia (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie
• Duże stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemia
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi¹⁷

Objawy na ogół występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna może stanowić zagrożenie życia.¹⁸

Należy poinformować pacjenta o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia podczas terapii lamotryginą. W razie pojawienia się objawów należy niezwłocznie zbadać pacjenta i rozważyć rozpoznanie HLH. Leczenie lamotryginą należy natychmiast przerwać, jeśli nie zostanie ustalona inna przyczyna choroby.¹⁹

Ryzyko samobójstwa i zaostrzenia choroby psychicznej

Myśli i zachowania samobójcze odnotowano u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko dotyczy również lamotryginy.²⁰

Konieczne jest uważne obserwowanie pacjentów pod kątem występowania oznak myśli i zachowań samobójczych. Pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinformowani o konieczności niezwłocznego skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów.²¹

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi może wystąpić nasilenie objawów depresji i/lub zachowań samobójczych niezależnie od stosowanej terapii. Dlatego pacjenci przyjmujący Epitrigine z powodu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji pod kątem możliwego klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem.²²

Szczególnie narażeni na ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych są pacjenci:

• Z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie
• Młodzi dorośli
• Z nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia²³

W przypadku nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych (szczególnie gdy są one nasilone, ostre lub różne od dotychczasowych) należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, włącznie z możliwością przerwania leczenia.²⁴

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, prowadząc do zmniejszenia jej stężenia we krwi. Zmniejszenie stężenia lamotryginy wiąże się z ryzykiem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi.²⁵

Po dostosowaniu dawki często konieczne jest stosowanie większych (nawet podwojonych) dawek podtrzymujących lamotryginy. W przypadku zaprzestania stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych klirens lamotryginy może zmniejszyć się o połowę, co prowadzi do zwiększenia stężenia leku i ryzyka działań niepożądanych zależnych od dawki.²⁶

U kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą w przyjmowaniu (np. tydzień bez tabletek) mogą występować stopniowe, przemijające zwiększenia stężenia lamotryginy w tygodniu bez przyjmowania tabletek. Zmiany te mogą wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych, dlatego zaleca się rozważenie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy (antykoncepcja ciągła) lub stosowanie metod niehormonalnych.²⁷

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) prowadzi do nieznacznego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy.²⁸

Wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany, jednak nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących jednocześnie preparaty hormonalne i lamotryginę. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.²⁹

Wpływ na metabolizm folianów

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, co może wpływać na metabolizm folianów podczas długotrwałego leczenia.³⁰

Jednakże długotrwałe stosowanie lamotryginy u ludzi nie powodowało znaczących zmian:

• Stężenia hemoglobiny
• Średniej objętości krwinek
• Stężeń folianów w surowicy i erytrocytach przez okres do 1 roku
• Stężeń folianów w erytrocytach przez okres do 5 lat³¹

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

W badaniach z pojedynczą dawką u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednakże u pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.³²

Interakcje z podobnymi preparatami

Pacjentom stosującym obecnie inne preparaty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu leczniczego Epitrigine bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.³³

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały, że lamotrygina może spowalniać przewodzenie komorowe (poszerzenie zespołu QRS) i wywoływać proarytmię w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca.³⁴

Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB i związane z tym ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może zwiększać to ryzyko.³⁵

W dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (nie powodowała poszerzenia zespołu QRS) ani nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu odstępu QT.³⁶

Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, takią jak:

• Zespół Brugadów lub inne kanałopatie sercowe
• Niewydolność serca
• Choroba niedokrwienna serca
• Blok serca
• Arytmia komorowa³⁷

U pacjentów z wymienionymi chorobami serca, przed rozpoczęciem leczenia lamotryginą, należy rozważyć konsultację kardiologiczną.³⁸

Wpływ na rozwój dzieci

Brak jest danych dotyczących wpływu lamotryginy na:

• Wzrost
• Dojrzewanie płciowe
• Rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci³⁹

Szczególne środki ostrożności w leczeniu padaczki

Nagłe odstawienie produktu leczniczego Epitrigine może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli nie jest konieczne nagłe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), dawkę lamotryginy należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.⁴⁰

Istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do:

• Rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych
• Niewydolności wielonarządowej
• Rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego

Powikłania te mogą prowadzić do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.⁴¹

U niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych zamiast jej zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, korzyści z kontroli jednego typu napadów należy oceniać w odniesieniu do możliwego pogorszenia objawów innego typu napadów.⁴²

Należy mieć na uwadze, że objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.⁴³

Dane sugerują, że skuteczność lamotryginy w połączeniu z induktorami enzymów może być mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyna tego zjawiska nie jest jasna.⁴⁴

Skuteczność lamotryginy w leczeniu typowych napadów nieświadomości u dzieci może nie być osiągnięta u wszystkich pacjentów.⁴⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych.⁴⁶

Ostrzeżenia dotyczące składu leku – laktoza

Produkt leczniczy Epitrigine zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁷

Tabletki Epitrigine 50 mg zawierają 1,36 mg laktozy, a tabletki Epitrigine 100 mg zawierają 2,72 mg laktozy.⁴⁸