Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące lamotryginy, substancji czynnej produktu leczniczego Epitrigine, bazują na szeregu badań nieklinicznych obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy. Wyniki tych badań wskazują na brak szczególnych zagrożeń dla ludzi podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W przeprowadzonych badaniach toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na gryzoniach i królikach nie wykazano działania teratogennego lamotryginy, z wyjątkiem zmniejszonej masy ciała płodów oraz opóźnionego kostnienia szkieletu. Te efekty obserwowano przy poziomach ekspozycji mniejszych lub zbliżonych do ekspozycji występującej w warunkach klinicznych. Należy podkreślić, że niemożliwe było przeprowadzenie badań przy wyższych poziomach ekspozycji ze względu na toksyczne działanie lamotryginy na organizm matki, co uniemożliwiło pełną ocenę potencjalnego działania teratogennego przy ekspozycji przekraczającej poziomy kliniczne.²

Podawanie lamotryginy szczurom w zaawansowanej ciąży oraz w początkowym okresie pourodzeniowym skutkowało zwiększoną śmiertelnością płodów oraz śmiertelnością pourodzeniową. Te efekty obserwowano przy ekspozycji niższej niż przewidywana w warunkach klinicznych, co sugeruje potencjalne ryzyko przy stosowaniu leku w okresie okołoporodowym.³

Wpływ na rozwój młodych osobników

U młodych szczurów, którym podawano lamotryginę w stężeniach niższych od dawki terapeutycznej dla ludzi dorosłych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała), zaobserwowano szereg negatywnych efektów rozwojowych, w tym:⁴

• Zaburzenia zdolności uczenia się w teście labiryntu
• Niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi
• Opóźnienie w udrożnieniu pochwy
• Zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt F1

Wpływ na płodność

Badania na modelach zwierzęcych nie wykazały negatywnego wpływu lamotryginy na płodność. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.⁵

Wpływ na metabolizm kwasu foliowego

Lamotrygina powodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Jest to szczególnie istotna obserwacja, ponieważ niedobór kwasu foliowego jest związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Mechanizm tego działania oraz jego potencjalne znaczenie kliniczne wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu leku u kobiet w wieku rozrodczym, a zwłaszcza planujących ciążę.⁶

Wpływ na kanał hERG i potencjał kardiologiczny

Lamotrygina wykazywała hamujący wpływ na końcowy prąd kanału hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene) w komórkach nerkowych embrionów ludzkich. Efekt ten był proporcjonalny do dawki, a wartość IC50 (stężenie powodujące 50% maksymalnego hamowania) była około dziewięciokrotnie wyższa od maksymalnego stężenia występującego przy niestosowaniu leku. Pomimo tego działania, lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotnie przewyższających maksymalne stężenie przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu QT w badaniach na zwierzętach.⁷

Co istotne, również w badaniach klinicznych przeprowadzonych u zdrowych dorosłych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu lamotryginy na odstęp QT, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne leku w warunkach terapeutycznych.⁸

Właściwości przeciwarytmiczne

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach istotnych terapeutycznie posiada właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB. Mechanizm działania polega na blokowaniu kanałów sodowych w sercu, z kinetyką cechującą się:⁹

• Szybkim początkiem działania
• Szybkim zakończeniem działania
• Dużą zależnością od napięcia

Te właściwości są analogiczne do innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych u zdrowych ochotników lamotrygina nie powodowała spowolnienia przewodzenia komorowego (manifestującego się poszerzeniem zespołu QRS) w badaniach odstępu QT. Jednak należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, gdyż w tej grupie lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodzenie komorowe (powodując poszerzenie zespołu QRS) i wywoływać działanie proarytmiczne.¹⁰

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące lamotryginy wskazują na ogólnie korzystny profil bezpieczeństwa leku przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych, jednakże należy uwzględnić potencjalne ryzyko związane z wpływem na rozwój płodu, poziom kwasu foliowego oraz funkcję układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z istniejącymi schorzeniami kardiologicznymi.