Właściwości farmakodynamiczne
Dulofor 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dulofor, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX21). Działanie farmakodynamiczne tego leku opiera się na złożonych mechanizmach oddziaływania na przekaźnictwo nerwowe, co przekłada się na jego skuteczność w leczeniu różnych jednostek chorobowych.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa przede wszystkim jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Dodatkowo wykazuje słabe działanie hamujące zwrotny wychwyt dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że lek zależnie od dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Działanie przeciwbólowe

W badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego oraz zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm działania przeciwbólowego duloksetyny polega najprawdopodobniej na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność produktu Dulofor w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W obszernym badaniu klinicznym wzięło udział 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji) spełniających kryteria dużej depresji według DSM-IV. Skuteczność produktu w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę została wykazana w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.⁴

Ogólnie skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg została potwierdzona w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Poprawa stanu pacjentów mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną niż w grupie placebo. Także liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie duloksetyny.⁵

Warto zauważyć, że jedynie u niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach klinicznych występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).⁶

Zapobieganie nawrotom depresji

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom depresji pacjenci, którzy wykazali odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę (60 mg raz na dobę) lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego – zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% w grupie duloksetyny i 29% w grupie placebo.⁷

W innym, 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znacząco dłuższe okresy bezobjawowe (p<0,001) w porównaniu do pacjentów z grupy placebo. Wszyscy pacjenci biorący udział w fazie otwartej badania (28-34 tygodnie) uzyskali wcześniej odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę. W 52-tygodniowym okresie obserwacji objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).⁸

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Działanie duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją było oceniane w specjalnym badaniu, które wykazało istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁹

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych (ZLU) została potwierdzona w pięciu badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Cztery z tych badań były randomizowane, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, a jedno dotyczyło zapobiegania nawrotom. We wszystkich badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo.¹⁰

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbą punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie duloksetyny. W jednym z badań wykazano porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny, ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.¹¹

Zapobieganie nawrotom ZLU

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci z odpowiedzią na 6-miesięczne leczenie duloksetyną zostali przydzieleni do grupy przyjmującej dalej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawce 60-120 mg raz na dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzonym czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 14% w grupie duloksetyny i 42% w grupie placebo.¹²

ZLU u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność duloksetyny w dawce 30-120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi została potwierdzona w dedykowanym badaniu. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w tej grupie wiekowej były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych pacjentów. Podobnie jak w przypadku depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności podczas stosowania tej dawki.¹³

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkach podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badania objęły dorosłych pacjentów w wieku 22-88 lat, u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wyłączono pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym.¹⁴

Głównym kryterium oceny było zmniejszenie średniego tygodniowego wskaźnika przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzonego w 11-punktowej skali Likerta i zapisywanego codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta. W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.¹⁵

U niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia. Różnice stopnia złagodzenia bólu między dwiema dawkami duloksetyny nie były istotne statystycznie. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% odnotowano u 50% pacjentów w grupie duloksetyny i 26% w grupie placebo.¹⁶

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) były analizowane z uwzględnieniem zgłoszeń pacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo. Natomiast wśród pacjentów zgłaszających senność, odpowiedź kliniczną uzyskano u 60% leczonych duloksetyną i 30% otrzymujących placebo.¹⁷

Ważną obserwacją kliniczną jest fakt, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, uzyskanie takiego efektu podczas dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁸

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonywano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory).¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.²⁰

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku 7-17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą z grupą kontrolną otrzymującą placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą.²¹

W obu badaniach zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale – Revised) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od zmian dla placebo. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (głównie nudności) występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż fluoksetynę.²²

Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny oraz u 3 z 225 pacjentów otrzymujących fluoksetynę wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Ponadto, jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.²³

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 272 pacjentów w wieku 7-17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki, umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę).²⁴

W trakcie leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktu (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było jednak oceniane w późniejszym okresie.²⁵

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny i placebo w okresie 10 tygodni ostrej fazy leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.²⁶

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym w grupie leczonej duloksetyną nie odnotowano różnic w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Nie uzyskano zatem dowodów na skuteczność leku w tej populacji.²⁷

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, równoległym badaniu wzięło udział 184 osób w wieku 13-18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Badanie obejmowało 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg lub placebo.²⁸

Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego z wykorzystaniem odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI). Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p=0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego duloksetyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.³⁰