Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dulofor

Ocena przedkliniczna duloksetyny dostarczyła istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Badania obejmowały ocenę potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój potomstwa.¹

Badania genotoksyczności

W ramach standardowego zestawu testów oceniających potencjał genotoksyczny, duloksetyna nie wykazała działania mutagennego ani genotoksycznego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Dulofor.²

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzone badania rakotwórczości dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych:

• Badania na szczurach – duloksetyna nie wykazała działania rakotwórczego, jednak zaobserwowano obecność wielojądrzastych komórek w wątrobie, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian, jak również ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.³
• Badania na myszach – u samic myszy otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak wyłącznie przy stosowaniu wysokiej dawki (144 mg/kg/dobę). Efekt ten przypisywano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu duloksetyny na rozrodczość i rozwój potomstwa wykazały następujące efekty:

• Wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodka – u samic szczurów otrzymujących dawkę 45 mg/kg/dobę duloksetyny przed oraz podczas kojarzenia się i wczesnej ciąży zaobserwowano szereg niekorzystnych efektów, w tym:
  • Zmniejszenie spożycia pokarmu
  • Redukcję masy ciała
  • Zaburzenia cyklu rujowego
  • Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
  • Obniżoną przeżywalność potomstwa
  • Opóźnienie wzrostu potomstwa

  Efekty te zaobserwowano przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).⁵

• Toksyczność dla zarodka i płodu – w badaniach embriotoksyczności u królików odnotowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego. Co istotne, efekty te występowały przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Jednak w innym badaniu, gdzie stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁶
• Toksyczność przed- i poporodowa – podczas badań w okresie przed- i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa. Te zmiany behawioralne obserwowano przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁷

Badania na młodych osobnikach

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach zaobserwowano szereg efektów niepożądanych po podaniu duloksetyny w dawce 45 mg/kg mc./dobę:

• Przemijające działania neurobehawioralne
• Istotne zmniejszenie masy ciała
• Zmniejszone spożycie pokarmu
• Indukcję enzymów wątrobowych
• Wakuolizację wątrobowokomórkową

Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych osobników. W badaniach tych określono dawkę niepowodującą działań niepożądanych na poziomie 20 mg/kg mc./dobę.⁸

Interpretacja danych przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych duloksetyny wskazują na zróżnicowany profil bezpieczeństwa w zależności od badanego parametru. Brak działania genotoksycznego jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa leku. Jednocześnie, zmiany obserwowane w wątrobie u myszy oraz wpływ na rozrodczość przy ekspozycjach zbliżonych lub nawet niższych od maksymalnej ekspozycji klinicznej sugerują konieczność monitorowania pacjentów, szczególnie kobiet w wieku rozrodczym podczas terapii produktem Dulofor.⁹