Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Walproinian sodu wchodzi w liczne interakcje z różnymi grupami leków, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej podczas prowadzenia leczenia skojarzonego. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do zmiany stężenia walproinianu w osoczu, jak i do modyfikacji stężeń oraz działania innych równocześnie stosowanych leków.¹

Wpływ walproinianu na inne leki

Walproinian może wywierać istotny wpływ na farmakokinetykę wielu substancji leczniczych, zmieniając ich stężenie w osoczu, co może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego lub toksycznego.²

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny – walproinian może nasilać działanie tych leków. Zaleca się kliniczną obserwację pacjentów podczas jednoczesnego stosowania i w razie konieczności dostosowanie dawek leków.³

Lit – walproinian nie wpływa na stężenie litu w surowicy.⁴

Fenobarbital – walproinian może zwiększać stężenie fenobarbitalu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu wątrobowego, co może prowadzić do nadmiernego uspokojenia, szczególnie u dzieci. Zalecana jest obserwacja kliniczna przez pierwsze 15 dni leczenia skojarzonego oraz niezwłoczne zmniejszenie dawki fenobarbitalu w przypadku wystąpienia nadmiernego uspokojenia. W razie potrzeby należy oznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu.⁵

Prymidon – walproinian może zwiększać stężenie prymidonu w osoczu i nasilać jego działania niepożądane, takie jak nadmierne uspokojenie. Objawy te zazwyczaj ustępują podczas długotrwałego leczenia. Zaleca się obserwację kliniczną, zwłaszcza na początku terapii skojarzonej oraz dostosowanie dawek w razie konieczności.⁶

Fenytoina – walproinian może zwiększać stężenie całkowitej fenytoiny w osoczu. Dodatkowo może zwiększać stężenie wolnej fenytoiny, wypierając ją z połączeń z białkami osocza i zmniejszając jej metabolizm wątrobowy, co może prowadzić do objawów przedawkowania. Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz oznaczanie stężenia wolnej fenytoiny w przypadku kontroli stężenia fenytoiny we krwi.⁷

Karbamazepina – walproinian sodu może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny. Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego i w razie potrzeby dostosowanie dawek.⁸

Lamotrygina – walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawie dwukrotnie wydłuża jej okres półtrwania, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności lamotryginy i ryzyka wystąpienia ciężkiej wysypki. Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowanie dawki lamotryginy (zmniejszenie).⁹

Zydowudyna – walproinian sodu może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, prowadząc do nasilenia jej toksyczności.¹⁰

Felbamat – kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%.¹¹

Olanzapina – kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu.¹²

Rufinamid – kwas walproinowy może zwiększać stężenie rufinamidu w osoczu, zależnie od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci, gdyż efekt ten jest silniejszy w tej populacji.¹³

Propofol – kwas walproinowy może zwiększać stężenie propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu.¹⁴

Nimodypina – jednoczesne stosowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększać biodostępność nimodypiny o około 50%. W przypadku znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny.¹⁵

Wpływ innych leków na walproinian

Wiele leków może wpływać na farmakokinetykę walproinianu sodu, zmieniając jego stężenie w osoczu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹⁶

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) mogą zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi. Przy leczeniu skojarzonym należy dostosować dawki leków odpowiednio do ich stężenia w osoczu.¹⁷

Felbamat – jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu sodu zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego od 22% do 50%, zwiększając jego stężenie we krwi. Zaleca się monitorowanie dawki walproinianu.¹⁸

Fenytoina, fenobarbital – stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem, co wymaga uważnej obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia hiperamonemii.¹⁹

Meflochina – może przyspieszać metabolizm kwasu walproinowego i powodować wystąpienie drgawek. Podczas leczenia skojarzonego mogą występować napady padaczkowe.²⁰

Leki silnie wiążące się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy) – podczas jednoczesnego stosowania z walproinianem mogą zwiększać stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy.²¹

Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K – przy jednoczesnym stosowaniu z walproinianem zaleca się monitorowanie wskaźnika protrombinowego.²²

Cymetydyna, erytromycyna – jednoczesne stosowanie tych leków z walproinianem może zwiększać stężenie kwasu walproinowego we krwi na skutek hamowania jego metabolizmu w wątrobie.²³

Antybiotyki karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem) – mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi od 60% do 100% w ciągu dwóch dni, zwiększając ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych. Przy jednoczesnym stosowaniu tych antybiotyków z walproinianem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia kwasu walproinowego we krwi.²⁴

Ryfampicyna – może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi, prowadząc do braku skuteczności klinicznej walproinianu. Przy jednoczesnym stosowaniu może być konieczne dostosowanie dawki walproinianu.²⁵

Inhibitory proteazy (lopinawir, rytonawir) – stosowane jednocześnie z walproinianem zmniejszają jego stężenie w osoczu.²⁶

Cholestyramina – może zmniejszać stężenie walproinianu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu.²⁷

Metamizol – może zmniejszać stężenie walproinianu w osoczu, potencjalnie zmniejszając jego skuteczność kliniczną. Lekarz powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub samopoczucia) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu.²⁸

Metotreksat – w niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Lekarz powinien obserwować odpowiedź kliniczną i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu.²⁹

Inne interakcje

Ryzyko uszkodzenia wątroby – należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę. Jednoczesne stosowanie walproinianu i kilku leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci.³⁰

Jednoczesne stosowanie kanabidiolu z walproinianem zwiększa aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kanabidiol w dawkach 10-25 mg/kg mc. oraz walproinian u 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AIAT w stosunku do górnej granicy normy. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych.³¹

Leki skoniugowane z piwalanem (cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina) – należy unikać jednoczesnego podawania z walproinianem ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny. Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów hipokarnitynemii.³²

Jednoczesne stosowanie walproinianu i topiramatu lub acetazolamidu może być związane z wystąpieniem encefalopatii i/lub hiperamonemii. Pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami należy uważnie obserwować pod kątem objawów encefalopatii hiperamonemicznej.³³

Kwetiapina – jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększać ryzyko wystąpienia neutropenii/leukopenii.³⁴

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne – estrogeny indukują izoforme enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczącego w glukuronidacji walproinianu. Mogą one zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność leczenia. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w osoczu.³⁵

Należy zaznaczyć, że walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a więc nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron.³⁶

Leki mogące powodować uszkodzenie wątroby, jak również alkohol, mogą zwiększać toksyczne działanie kwasu walproinowego na wątrobę.³⁷

Kwas walproinowy jest częściowo metabolizowany do związków ketonowych, dlatego u pacjentów z cukrzycą, z podejrzeniem kwasicy ketonowej, należy wziąć pod uwagę możliwość uzyskania fałszywie dodatniego wyniku testu na ketonurię.³⁸

Kwas walproinowy, zależnie od stężenia w osoczu krwi, wypiera hormony tarczycy z połączeń z białkami osocza i przyspiesza ich metabolizm, co w przypadku testu na czynność tarczycy może niesłusznie sugerować występowanie niedoczynności tarczycy.³⁹

Jednocześnie spożywany pokarm nie wpływa znacząco na biodostępność walproinianu sodu podawanego w postaci produktu Depakine Chronosphere.⁴⁰

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie alkoholu i walproinianu sodu jest potencjalnie niebezpieczne z powodu wzajemnego nasilania działań niepożądanych. Alkohol może zwiększać toksyczne działanie kwasu walproinowego na wątrobę poprzez dodatkowe obciążenie metaboliczne tego narządu.⁴¹

Pacjenci przyjmujący walproinian powinni całkowicie unikać spożywania alkoholu ze względu na:

• Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby – alkohol i walproinian są metabolizowane w wątrobie, a ich jednoczesne stosowanie znacząco zwiększa obciążenie tego narządu
• Nasilenie działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy – łączenie tych substancji może prowadzić do nadmiernego uspokojenia, senności i zaburzeń koordynacji psychoruchowej
• Możliwe obniżenie skuteczności terapeutycznej walproinianu na skutek interakcji metabolicznych
• Zwiększenie ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych przy próbie odstawienia alkoholu u osób regularnie go spożywających

Nawet sporadyczne spożycie alkoholu przez pacjentów leczonych walproinianem może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych o różnym nasileniu, dlatego zaleca się całkowitą abstynencję podczas terapii tym lekiem.⁴²

Tabela interakcji lekowych walproinianu sodu