Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące walproinianu (składnika leku Depakine Chronosphere) pochodzące z badań na modelach zwierzęcych oraz in vitro dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane w podziale na kluczowe obszary badań przedklinicznych.¹

Właściwości mutagenne

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności wykazano, że walproinian nie posiadał działania mutagennego w testach na bakteriach oraz w testach in vitro na komórkach chłoniaka myszy. Substancja nie indukowała również naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura. Wyniki badań in vivo są jednak niejednoznaczne i zależne od drogi podania leku.²

Przy podaniu doustnym, które jest główną drogą podawania leku u ludzi, walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów, ani dominujących cech letalnych u myszy. Zaobserwowano natomiast, że dootrzewnowe wstrzyknięcie walproinianu zwiększało pękanie nici DNA i uszkodzenie chromosomów u gryzoni.³

W badaniach klinicznych odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi osobami. Wyniki porównujące pacjentów z padaczką leczonych walproinianem z nieleczonymi pacjentami z padaczką są jednak niejednoznaczne. Znaczenie kliniczne tych wyników badań dotyczących zmian DNA/chromosomów nie zostało dotychczas ustalone.⁴

Potencjał rakotwórczy

Konwencjonalne badania dotyczące działania rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne nie wskazują na potencjał kancerogenny badanej substancji.⁵

Wpływ na rozrodczość

Badania przedkliniczne wykazały, że walproinian ma działanie teratogenne u różnych gatunków zwierząt. U myszy, szczurów i królików obserwowano liczne wady rozwojowe wielu narządów po ekspozycji na tę substancję. Stwierdzono również długotrwałe efekty międzypokoleniowe.⁶

U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym zaobserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Co istotne, pewne zmiany behawioralne były również widoczne w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne w trzecim pokoleniu u myszy po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy odpowiedzialne za te zjawiska oraz ich kliniczne znaczenie pozostają niewyjaśnione.⁷

Badania na zwierzętach wykazały ponadto, że ekspozycja na walproinian w życiu płodowym powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne układu słuchowego u szczurów i myszy.⁸

Wpływ na układ rozrodczy samców

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu walproinianu dorosłym szczurom i psom zaobserwowano zmiany patologiczne w jądrach. U szczurów przy dawkach 400 mg/kg mc./dobę oraz u psów przy dawkach 150 mg/kg mc./dobę odnotowano:⁹

• zwyrodnienia lub zanik jąder
• nieprawidłowości w spermatogenezie
• zmniejszenie masy jąder

Określono poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian) dla wpływu na jądra, który wynosił 270 mg/kg mc./dobę u dorosłych szczurów i 90 mg/kg mc./dobę u dorosłych psów. Porównania marginesu bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazują, że margines bezpieczeństwa może być nieobecny.¹⁰

W badaniach na młodych szczurach zaobserwowano zmniejszenie masy jąder jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie), bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Po podaniu walproinianu w dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców. Na podstawie tych wyników młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe.¹¹ Znaczenie kliniczne tych wyników dla populacji pediatrycznej pozostaje nieustalone.

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach wykazano, że walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców. Należy jednak podkreślić, że niepłodność męska została zidentyfikowana jako działanie niepożądane u ludzi stosujących walproinian.¹²