Wpływ leku na płodność, ciążę i laktację

Informacje dotyczące wpływu walproinianu na płodność, ciążę i laktację są kluczowym elementem bezpiecznej farmakoterapii, szczególnie ze względu na udokumentowane wysokie ryzyko teratogenności oraz zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na lek w okresie prenatalnym. Lekarz zobowiązany jest do szczegółowego omówienia tych zagadnień z pacjentkami w wieku rozrodczym oraz ich partnerami.¹

Zasady stosowania leku w ciąży

W przypadku leczenia padaczki, walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie istnieje odpowiednie alternatywne leczenie. Natomiast w przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w okresie ciąży. Również u kobiet w wieku rozrodczym lek jest przeciwwskazany, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (opisane w punktach 4.3 oraz 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego).²

Teratogenność walproinianu

Zastosowanie walproinianu w ciąży wiąże się ze znaczącym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych u dziecka. Dostępne dane kliniczne potwierdzają, że zarówno monoterapia, jak i terapia złożona z udziałem walproinianu zwiększają ryzyko nieprawidłowości rozwojowych. Walproinian przenika przez barierę łożyskową, co udokumentowano zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i u ludzi.³

Metaanalizy wskazują, że ciężkie wady rozwojowe występują u około 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem podczas ciąży, co znacząco przewyższa ryzyko w populacji ogólnej (około 2-3%). W przypadku terapii wielolekowej z udziałem walproinianu, ryzyko jest jeszcze wyższe niż przy wielolekowym leczeniu przeciwpadaczkowym bez walproinianu.⁴

Istotnym czynnikiem jest zależność dawka-efekt – ryzyko wad wrodzonych rośnie wraz ze zwiększaniem dawki leku, zarówno w monoterapii, jak i terapii wielolekowej. Nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.⁵

Rodzaje wad wrodzonych

Do najczęstszych wad wrodzonych związanych z ekspozycją płodu na walproinian należą:⁶

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Ekspozycja na walproinian w życiu płodowym może również skutkować zaburzeniami narządu słuchu – od osłabienia słuchu po całkowitą głuchotę, zarówno jednostronną jak i obustronną. Zaburzenia te mogą wynikać z wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) lub bezpośredniego działania toksycznego na narząd słuchu. W większości udokumentowanych przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia.⁷

Dodatkowo, walproinian może powodować wady rozwojowe oka, takie jak szczeliny oka (colobomy) czy małoocze, które mogą współwystępować z innymi wadami wrodzonymi. Wady te mogą mieć negatywny wpływ na widzenie.⁸

Zaburzenia neurorozwojowe

Oprócz ryzyka wad anatomicznych, ekspozycja na walproinian w życiu płodowym może prowadzić do zaburzeń neurorozwojowych u dzieci. Ryzyko to wydaje się zależne od dawki w przypadku monoterapii walproinianem, jednak nie udało się określić dawki progowej poniżej której ryzyko nie występuje. Terapia wielolekowa z udziałem walproinianu również istotnie zwiększa to ryzyko w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką.⁹

Nie zidentyfikowano dokładnego okresu ciąży, w którym ekspozycja na walproinian jest najbardziej niebezpieczna dla rozwoju neurologicznego – należy przyjąć, że ryzyko może występować przez cały okres ciąży.¹⁰

Badania dzieci w wieku przedszkolnym, które były narażone w okresie życia płodowego na monoterapię walproinianem, wykazały u 30-40% z nich opóźnienia rozwojowe, takie jak:¹¹

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią

U dzieci w wieku szkolnym (6 lat) narażonych prenatalnie na walproinian, iloraz inteligencji (IQ) był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć wpływu czynników zakłócających, istnieją dowody wskazujące, że ryzyko upośledzenia intelektualnego związane z ekspozycją na walproinian może być niezależne od IQ matki.¹²

Dane z badań populacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotnie większe) oraz autyzmu dziecięcego (około 5-krotnie większe) u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym w porównaniu do populacji nienarażonej.¹³

Inne badanie populacyjne wykazało, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mają około 1,5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) w porównaniu do populacji nienarażonej.¹⁴

Postępowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Planowanie ciąży

W przypadku padaczki, jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić terapię walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związanego z walproinianem.¹⁵

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, kobieta planująca ciążę musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu tej choroby, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane i w razie potrzeby zastąpione terapią alternatywną przed poczęciem oraz przed odstawieniem antykoncepcji.¹⁶

Postępowanie w ciąży

Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty w celu rozważenia alternatywnych możliwości leczenia. W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem u matki stanowią szczególne zagrożenie zarówno dla niej, jak i dla nienarodzonego dziecka.¹⁷

W wyjątkowych przypadkach, gdy walproinian musi być kontynuowany w leczeniu padaczki w okresie ciąży (brak skutecznych alternatyw), zaleca się:¹⁸

• Stosowanie najmniejszej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważenie postaci o przedłużonym uwalnianiu, które pozwalają uniknąć wysokich stężeń leku w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych nieprawidłowości rozwojowych.¹⁹

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednak dostępne dane nie wskazują, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.²⁰

Interakcje z lekami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i obniżenia skuteczności terapeutycznej.²¹

Ryzyko u noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, mogą wystąpić:²²

• Zespół krwotoczny – bardzo rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu zaburzenie związane z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia; zgłaszano również przypadki afibrynogenemii, które mogą kończyć się zgonem
• Hipoglikemia – szczególnie u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży
• Niedoczynność tarczycy

Należy pamiętać, że zespół krwotoczny związany z walproinianem należy odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz innymi induktorami enzymatycznymi. Z tego względu u noworodków zaleca się przeprowadzenie następujących badań:²³

• Oznaczenie liczby płytek krwi
• Oznaczenie stężenia fibrynogenu w osoczu
• Wykonanie testów krzepnięcia
• Oznaczenie czynników krzepnięcia krwi

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, mogą wystąpić objawy odstawienia, takie jak:²⁴

• Pobudzenie
• Drażliwość
• Nadpobudliwość
• Drżenie
• Hiperkinezja
• Zaburzenia napięcia mięśniowego
• Drgawki
• Zaburzenia odżywiania

Ryzyko u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem

Retrospektywne badanie obserwacyjne z krajów skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku 0-11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem. W porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).²⁵

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wynosiło 4,0-5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3-3,2% w grupie leczonej lamotryginą i lewetyracetamem. Chociaż badanie miało ograniczenia, w tym niewystarczającą wielkość do oceny konkretnych podtypów NDD oraz potencjalne czynniki zakłócające, dane sugerują możliwe zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem. Związek przyczynowy nie został jednak jednoznacznie potwierdzony.²⁶

Badanie nie oceniało ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem (tj. po pełnym cyklu nowej spermatogenezy bez narażenia na walproinian).²⁷

Z uwagi na powyższe dane, lekarze przepisujący walproinian powinni:²⁸

• Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku dla potomstwa
• Omówić konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji, również przez partnerkę, podczas terapii walproinianem i przez 3 miesiące po jej zakończeniu
• Poinformować, że pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu

Lekarz powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, oceniając, czy jest to dla nich najodpowiedniejsza metoda terapii. U pacjentów planujących poczęcie dziecka należy rozważyć alternatywne możliwości leczenia, oceniając indywidualną sytuację każdego przypadku. W razie potrzeby zaleca się konsultację ze specjalistą doświadczonym w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.²⁹

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w stężeniu stanowiącym od 1 do 10% stężenia leku w surowicy. U noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące walproinian obserwowano zaburzenia hematologiczne.³⁰

W związku z powyższym, lekarz powinien przeprowadzić analizę korzyści-ryzyka i zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę zarówno korzyści z karmienia piersią dla dziecka, jak i korzyści z leczenia dla matki.³¹

Płodność

Walproinian może wpływać na płodność zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn:³²

• U kobiet: zgłaszano brak miesiączki, zespół policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu
• U mężczyzn: zaburzenia płodności, które mogą obejmować obniżenie parametrów nasienia

Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające i ustępują po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia. Ograniczone dane kliniczne sugerują, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej pozostaje niepewna.³³