Właściwości farmakokinetyczne deferazyroksu

Deferazyroks MSN jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o zwiększonej biodostępności w porównaniu do postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Po dostosowaniu dawki tabletki powlekane (360 mg) wykazują równoważność z tabletkami do sporządzania zawiesiny doustnej (500 mg) pod względem średniego pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) na czczo. Wartość Cₘₐₓ jest wyższa o 30% (90% CI: 20,3% – 40,0%) dla tabletek powlekanych, jednak analiza kliniczna nie wykazała istotnego wpływu tego wzrostu na profil bezpieczeństwa leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym deferazyroks (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) jest wchłaniany w czasie około 1,5 do 4 godzin (średni czas tₘₐₓ). Całkowita biodostępność (AUC) deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej stanowi około 70% biodostępności z dożylnej postaci leku. Biodostępność całkowita tabletek powlekanych nie została w pełni ustalona, jednak jest o 36% większa niż z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że spożycie pokarmu ma wpływ na wchłanianie deferazyroksu z tabletek powlekanych. Przyjęcie leku z posiłkiem niskotłuszczowym (zawartość tłuszczu <10% kalorii) prowadzi do nieznacznego zmniejszenia wartości AUC i Cₘₐₓ (odpowiednio o 11% i 16%). Natomiast po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku (zawartość tłuszczu >50% kalorii) wartości AUC i Cₘₐₓ zwiększają się odpowiednio o 18% i 29%. Ze względu na możliwe sumowanie się zwiększenia Cₘₐₓ wynikającego ze zmiany postaci farmaceutycznej oraz wpływu wysokotłuszczowego posiłku, zaleca się przyjmowanie tabletek powlekanych na czczo lub z lekkim posiłkiem.³

Dystrybucja

Deferazyroks charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 99%, przy czym wiąże się niemal wyłącznie z albuminą surowicy. Objętość dystrybucji leku jest stosunkowo niska i wynosi około 14 litrów u dorosłych pacjentów.⁴

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym deferazyroksu jest glukuronidacja, po której następuje wydalanie z żółcią. Może wystąpić zjawisko krążenia jelitowo-wątrobowego, polegające na rozpadzie glukuronidów w jelicie i ponownym wchłanianiu leku. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników podanie kolestyraminy po przyjęciu pojedynczej dawki deferazyroksu spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lek (AUC) o 45%.⁵

Deferazyroks ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym głównie przy udziale enzymu UGT1A1, a w mniejszym stopniu także przez UGT1A3. Metabolizm deferazyroksu katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450 (utlenianie) odgrywa stosunkowo niewielką rolę u ludzi (około 8%). W badaniach in vitro nie obserwowano wpływu hydroksymocznika na zahamowanie metabolizmu deferazyroksu.⁶

Eliminacja

Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki), podczas gdy wydalanie przez nerki ma znaczenie marginalne (8% dawki). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi od 8 do 16 godzin. W procesie wydalania deferazyroksu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP) (ang. breast cancer resistance protein – białko oporności raka piersi).⁷

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W stanie stacjonarnym wartości C_max i AUC_0-24h deferazyroksu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w stosunku do dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych obserwuje się wzrost ekspozycji wyrażony czynnikiem kumulacji wynoszącym od 1,3 do 2,3.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Całkowita ekspozycja na deferazyroks u młodzieży (12 do ≤17 lat) i dzieci (2 do <12 lat) po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych jest mniejsza niż u pacjentów dorosłych. U dzieci poniżej 6 lat ekspozycja na lek jest zmniejszona o około 50% w porównaniu do dorosłych. Nie ma to jednak istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ dawkowanie deferazyroksu ustalane jest indywidualnie w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.⁹

Wpływ płci

U kobiet pozorny klirens deferazyroksu jest umiarkowanie mniejszy (o 17,5%) w porównaniu do mężczyzn. Ponieważ dawkowanie jest dostosowywane indywidualnie w zależności od odpowiedzi klinicznej, różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych deferazyroksu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych).¹¹

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych deferazyroksu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka deferazyroksu nie była zależna od aktywności aminotransferaz wątrobowych, o ile nie przekraczały one 5-krotnie górnej granicy normy.¹²

Badanie kliniczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 20 mg/kg mc. deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej wykazało istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne leku:

* Dane na podstawie jednego pacjenta

Powyższe dane wskazują na istotny wzrost ekspozycji na deferazyroks u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co należy uwzględnić podczas dawkowania leku w tej grupie chorych.¹³