Specjalne ostrzeżenia
Deferasirox MSN

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Deferasirox MSN

Deferasirox MSN wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne działania niepożądane oraz konieczność regularnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego przez wykwalifikowany personel medyczny.¹

Monitorowanie czynności nerek

Deferasirox MSN był badany wyłącznie u pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem kreatyniny. Badania kliniczne wykazały, że u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w co najmniej dwóch kolejnych oznaczeniach, czasami przekraczające górną granicę normy. To zwiększenie było zależne od dawki leku. U około 2/3 pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny wartości te zmniejszały się samoistnie poniżej 33% bez konieczności modyfikacji dawki. U pozostałej 1/3 pacjentów zwiększenie stężenia nie zawsze reagowało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²

Podczas stosowania deferazyroksu po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. W niektórych przypadkach pogorszenie funkcji nerek prowadziło do niewydolności wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie stężenia kreatyniny u pacjentów:³

• Jednocześnie przyjmujących leki pogarszające czynność nerek
• Otrzymujących duże dawki deferazyroksu
• Z mniejszym wskaźnikiem transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiąc u dorosłych)

Należy pamiętać, że po zwiększeniu dawki deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych powyżej 21 mg/kg mc. może wystąpić zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek.⁴

Protokół monitorowania funkcji nerek

Zaleca się następujący schemat monitorowania funkcji nerek:⁵

• Przed rozpoczęciem leczenia: dwukrotne oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Pierwszy miesiąc leczenia: cotygodniowe monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy, klirensu kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych, wzór Schwartza u dzieci) i/lub stężenia cystatyny C
• Po pierwszym miesiącu: comiesięczne kontrole

U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze pogarszające czynność nerek istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie u pacjentów z biegunką lub wymiotami.⁶

Kwasica metaboliczna i zespół Fanconiego

Po wprowadzeniu deferazyroksu do obrotu zgłaszano przypadki kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę. U tych pacjentów należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia kwasicy metabolicznej należy rozważyć przerwanie leczenia deferazyroksem.⁷

Zgłaszano także przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) oraz niewydolności nerek z encefalopatią hiperamonemiczną, głównie u dzieci. W przypadku niewyjaśnionych zmian stanu psychicznego podczas leczenia Deferasirox MSN należy rozważyć możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej i oznaczyć stężenie amoniaku.⁸

Dostosowanie dawki i przerwanie leczenia

Poniższa tabela przedstawia zasady dostosowywania dawki i przerwania leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek:

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Należy również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych:⁹

• Białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc)
• Cukromocz u pacjentów bez cukrzycy
• Małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy
• Zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu

Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych deferazyroksem.¹⁰

Pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki) jeśli, pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia:¹¹

• Stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone
• Utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego)

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie z encefalopatią hiperamonemiczną mogą wystąpić głównie u dzieci. Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem.¹²

Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą. Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (takimi jak marskość wątroby i zapalenie wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Nie można jednak wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika powodującego lub nasilającego te zaburzenia.¹³

Protokół monitorowania czynności wątroby

Zaleca się następujący schemat monitorowania czynności wątroby:¹⁴

• Przed rozpoczęciem leczenia: kontrola aktywności aminotransferaz, stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy
• Pierwszy miesiąc leczenia: kontrola co 2 tygodnie
• Po pierwszym miesiącu: kontrola co miesiąc

W przypadku wystąpienia stałego, progresywnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką, ze stopniowym zwiększaniem dawki.¹⁵

Deferazyroks nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh).¹⁶

Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania

Specjalne grupy pacjentów

U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza gdy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie deferazyroksem nie jest zalecane.¹⁷

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki).¹⁸

Dane dotyczące dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone. Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie deferazyroksem powinno być ściśle monitorowane, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem. Przed rozpoczęciem stosowania deferazyroksu u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane.¹⁹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody. Zgłaszano również przypadki wrzodów z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego oraz śmiertelne krwotoki z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub małą liczbą płytek krwi.²⁰

Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego podczas leczenia deferazyroksem. W przypadku owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwotoku należy przerwać stosowanie deferazyroksu i szybko przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne oraz zastosować właściwe leczenie.²¹

Szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów przyjmujących deferazyroks w skojarzeniu z:²²

• Substancjami, które mogą powodować owrzodzenia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy, doustne bisfosfoniany)
• Lekami przeciwzakrzepowymi

Szczególną ostrożność należy zachować również u pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Zaburzenia skóry

Podczas leczenia deferazyroksem mogą wystąpić wysypki skórne, które w większości przypadków ustępują samoistnie. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia, można je wznowić po ustąpieniu wysypki, zaczynając od mniejszej dawki i stopniowo ją zwiększając. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu.²³

Zgłaszano występowanie ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, w tym:²⁴

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)

Wymienione reakcje mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Przepisując produkt leczniczy, należy poinformować pacjentów o objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować.²⁵

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia. Jeśli wystąpią tego typu reakcje, należy przerwać podawanie deferazyroksu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego.²⁶

Widzenie i słyszenie

Zgłaszano zaburzenia słyszenia (zmniejszenie ostrości słuchu) i widzenia (zmętnienia soczewki). Zaleca się wykonywanie badania słuchu i wzroku (w tym badania dna oka) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach (co 12 miesięcy). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²⁷

Zaburzenia krwi

Po wprowadzeniu deferazyroksu do obrotu zgłaszano przypadki:²⁸

• Leukopenii
• Małopłytkowości
• Pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii)
• Nasilenia niedokrwistości

U większości pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednakże nie można wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów, u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia.²⁹

Monitorowanie stężenia ferrytyny

Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji. W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy.³⁰

Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszeniu poniżej 500 µg/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia.³¹

Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy.³²

Monitorowanie dzieci

W dwóch badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju płciowego dzieci. Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy pacjentów.³³

Monitorowanie czynności serca

Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia deferazyroksem pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca.³⁴

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Deferasirox MSN zawiera laktozę i sód.³⁵

Pacjenci z nietolerancją laktozy, rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.³⁶

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁷