Właściwości farmakodynamiczne deferazyroksu

Deferazyroks należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki chelatujące żelazo (kod ATC: V03AC03). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i wykazuje potwierdzoną skuteczność kliniczną w leczeniu obciążenia żelazem u pacjentów z różnymi schorzeniami hematologicznymi.¹

Mechanizm działania

Deferazyroks jest doustnym, trójkleszczowym ligandem, który wykazuje wysoką selektywność wiązania żelaza(III) w stosunku 2:1. Lek ten sprzyja wydalaniu żelaza głównie z kałem. Ważną cechą deferazyroksu jest jego małe powinowactwo do innych metali, takich jak cynk i miedź, dzięki czemu nie powoduje on stałego zmniejszania stężeń tych pierwiastków w surowicy.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania metaboliczne równowagi żelaza u pacjentów z talasemią wykazały, że deferazyroks podawany w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. na dobę powoduje wydalanie żelaza (netto) odpowiednio w ilościach średnio 0,119, 0,329 i 0,445 mg Fe/kg mc. na dobę. Dane te potwierdzają zależność efektu farmakodynamicznego od zastosowanej dawki leku.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Należy zaznaczyć, że badania skuteczności klinicznej przeprowadzono z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. W porównaniu z tą formą, dawka deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych jest o 30% mniejsza (w zaokrągleniu do najbliższej całej tabletki), co wynika z różnic w biodostępności obu postaci leku.⁴

Badania kliniczne w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami

Deferazyroks zbadano u 411 dorosłych (w wieku ≥16 lat) i 292 dzieci (w wieku 2 do <16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym przetoczeniami krwi. W grupie pediatrycznej 52 pacjentów było w wieku 2-5 lat. Badania obejmowały pacjentów z różnymi chorobami podstawowymi wymagającymi transfuzji, takimi jak:⁵

• talasemia beta
• niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
• zespoły mielodysplastyczne (MDS)
• zespół Diamonda-Blackfana
• niedokrwistość aplastyczna
• inne rzadkie niedokrwistości wrodzone lub nabyte

U pacjentów z talasemią beta leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach 20 i 30 mg/kg mc. na dobę przez rok prowadziło do znaczącego zmniejszenia wskaźników całkowitego stężenia żelaza w organizmie. Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się odpowiednio o około -0,4 i -8,9 mg Fe/g wątroby (sucha masa uzyskana w biopsji), a stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się odpowiednio o około -36 i -926 µg/l.⁶

Po zastosowaniu tych samych dawek współczynniki wydalania żelaza do poboru żelaza wynosiły odpowiednio 1,02 (wskazujący równowagę żelaza netto) i 1,67 (wskazujący wydalanie żelaza netto). Podobne efekty obserwowano u pacjentów z obciążeniem żelazem w przebiegu innych postaci niedokrwistości.⁷

U pacjentów z mniejszym wskaźnikiem transfuzji lub poddawanych transfuzjom wymiennym, dawka dobowa 10 mg/kg mc. (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) podawana przez rok pozwoliła utrzymać stężenie żelaza w wątrobie i stężenie ferrytyny w surowicy oraz uzyskać równowagę żelaza netto.⁸

Comiesięczne kontrole stężenia ferrytyny w surowicy wykazały dobrą korelację ze zmianami stężenia żelaza w wątrobie, co wskazuje, że monitorowanie tendencji stężenia ferrytyny w surowicy może służyć do oceny odpowiedzi na leczenie.⁹

Wpływ na żelazo w sercu

Ograniczone dane kliniczne uzyskane przy pomocy obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u 29 pacjentów z prawidłową czynnością serca przed leczeniem wskazują, że deferazyroks w dawce 10-30 mg/kg mc. na dobę (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) stosowany przez 1 rok może zmniejszyć stężenie żelaza w sercu, co manifestowało się średnim wzrostem parametru MRI T2* z 18,3 do 23,0 milisekund.¹⁰

Porównanie z deferoksaminą

W zasadniczej analizie głównego badania porównawczego z udziałem 586 pacjentów chorych na talasemię beta i potransfuzyjne obciążenie żelazem, nie wykazano równoważności (ang. non-inferiority) deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej względem deferoksaminy w analizie całkowitej populacji pacjentów.¹¹

Jednak analiza post hoc wykazała równoważność w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (20 i 30 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (35 do ≥50 mg/kg mc.). U pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie <7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksu, w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (5 i 10 mg/kg mc.) lub deferoksaminą (20 do 35 mg/kg mc.) nie ustalono równoważności ze względu na brak równowagi w dawkach obu leków chelatujących, ponieważ pacjenci otrzymujący deferoksaminę mogli pozostać przy dawkowaniu sprzed badania, nawet jeśli było ono większe niż dawka określona w protokole.¹²

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mógł być równie skuteczny jak deferoksamina przy zastosowaniu dawek w stosunku 2:1 (tzn. dawka deferazyroksu stanowiła liczbowo połowę dawki deferoksaminy). W przypadku deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych można rozważyć stosunek dawek 3:1 (tzn. dawka stanowiąca jedną trzecią dawki deferoksaminy). Jednak te zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ocenione w prospektywnych badaniach klinicznych.¹³

Pacjenci z rzadkimi niedokrwistościami i niedokrwistością sierpowatokrwinkową

U pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy z różnymi rzadkimi niedokrwistościami lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową, deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawany w dawkach do 20 i 30 mg/kg mc. powodował zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie oraz ferrytyny w surowicy porównywalne do wyników uzyskanych u pacjentów z talasemią beta.¹⁴

Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 225 pacjentów z MDS o niskim/pośrednim-1 ryzyku (ang. Low/Int-1 risk) i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, stwierdzono, że deferazyroks ma pozytywny wpływ na czas przeżycia wolny od objawów (ang. EFS, złożony punkt końcowy, obejmujący zdarzenia sercowe lub wątrobowe niezakończone zgonem) oraz stężenie ferrytyny w surowicy. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi badaniami u dorosłych pacjentów z MDS.¹⁵

Stosowanie u dzieci poniżej 6 roku życia

W głównym badaniu porównawczym uczestniczyło 56 pacjentów poniżej 6 lat, z których 28 otrzymywało deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁶

Dodatkowo, w pięcioletnim badaniu obserwacyjnym, deferazyroks podawano 267 dzieciom w wieku 2 do <6 lat (w chwili włączenia do badania) z hemosyderozą spowodowaną transfuzjami. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego u dzieci w wieku 2 do <6 lat w porównaniu do populacji pacjentów dorosłych i starszych dzieci łącznie. Obserwowano:¹⁷

• zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy >33% i powyżej górnej granicy normy w ≥2 kolejnych oznaczeniach (3,1% przypadków)
• zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczające pięciokrotność wartości górnej granicy normy (4,3% przypadków)

Pojedyncze zdarzenia zwiększonej aktywności AlAT i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) były zgłaszane odpowiednio u 20,0% i 8,3% spośród 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.¹⁸

Porównanie różnych postaci deferazyroksu

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania różnych postaci deferazyroksu, 173 osoby dorosłe i dzieci z talasemią zależną od transfuzji lub z zespołem mielodysplastycznym otrzymywały leczenie deferazyroksem w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej przez 24 tygodnie. Zaobserwowano porównywalny profil bezpieczeństwa dla obu postaci leku.¹⁹

Przeprowadzono również otwarte, randomizowane badanie 1:1 z udziałem 224 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z niedokrwistością zależną od przetoczeń i obciążeniem żelazem, porównujące deferazyroks w postaci granulatu oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Większość pacjentów (142, 63,4%) miała ciężką postać talasemii beta, a 108 (48,2%) nie było wcześniej leczonych terapią chelatującą żelazo (mediana wieku 2 lata). Badanie wykazało brak istotnych statystycznie różnic między formami leku w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych i skuteczności po 24 i 48 tygodniach leczenia. Profil bezpieczeństwa obu postaci był porównywalny.²⁰

Pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji

Skuteczność deferazyroksu u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo trwającym 1 rok. Badano dwa schematy dawkowania deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej: dawkę początkową 5 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę (55 pacjentów w każdej grupie) w porównaniu z placebo (56 pacjentów). Do badania włączono 145 pacjentów dorosłych i 21 pacjentów pediatrycznych.²¹

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) po 12 miesiącach leczenia w porównaniu ze stanem wyjściowym. Jednym z drugorzędowych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy od stanu wyjściowego do czwartego kwartału.²²

Przy dawce początkowej 10 mg/kg mc./dobę deferazyroks powodował istotne zmniejszenie wskaźników całkowitej zawartości żelaza w organizmie. Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio o 3,80 mg Fe/g suchej masy u pacjentów otrzymujących deferazyroks (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stężenie to zwiększyło się o 0,38 mg Fe/g suchej masy (p<0,001). Podobnie, stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się przeciętnie o 222,0 µg/l u pacjentów leczonych deferazyroksu (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę) i zwiększyło się przeciętnie o 115 µg/l u pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).²³