Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Deferasirox MSN 90 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa deferazyroksu

Analizując dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa deferazyroksu, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kompleksowa ocena przedkliniczna obejmowała szereg aspektów bezpieczeństwa, które szczegółowo omówiono poniżej.¹

Główne obserwacje w badaniach toksyczności

W badaniach nieklinicznych zaobserwowano przede wszystkim dwa główne efekty toksyczne związane ze stosowaniem deferazyroksu:

• Toksyczne działanie na nerki – uznaje się, że mechanizm tego działania wynika głównie z usunięcia żelaza z organizmów zwierząt, u których nie występowało wcześniej obciążenie żelazem²
• Zmętnienie soczewki (zaćma) – efekt ten zaobserwowano zarówno u dorosłych, jak i młodych zwierząt laboratoryjnych³

Istotnym jest fakt, że analogiczne wyniki w zakresie toksyczności uzyskano w badaniach przeprowadzonych zarówno na dorosłych, jak i na nowonarodzonych oraz młodych zwierzętach, co wskazuje na podobny profil bezpieczeństwa niezależnie od wieku badanych organizmów.⁴

Ocena potencjału genotoksycznego

Badania genotoksyczności deferazyroksu przyniosły zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:

• Badania in vitro – uzyskano wyniki ujemne w teście Amesa oraz teście aberracji chromosomalnych, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego w tych modelach badawczych⁵
• Badania in vivo – deferazyroks powodował tworzenie się mikrojąder w szpiku kostnym (ale nie w wątrobie) u szczurów bez obciążenia żelazem, którym podawano śmiertelne dawki leku⁶

Co istotne, efektu genotoksycznego w postaci tworzenia mikrojąder nie zaobserwowano u szczurów uprzednio obciążonych żelazem, co sugeruje, że potencjalny efekt genotoksyczny może być zależny od statusu żelaza w organizmie.⁷

Ocena potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono dwa kluczowe badania oceniające potencjał rakotwórczy deferazyroksu:

• Dwuletnie badanie na szczurach⁸
• Sześciomiesięczne badanie na transgenicznych p53+/- heterozygotycznych myszach⁹

W obu modelach badawczych deferazyroks nie wykazał działania rakotwórczego, co stanowi istotną informację z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Potencjalny toksyczny wpływ deferazyroksu na reprodukcję został zbadany u szczurów i królików. Uzyskane wyniki wskazują, że:

• Deferazyroks nie wykazał działania teratogennego w badanych modelach zwierzęcych¹¹
• Po podaniu dużych dawek, które wywierały ciężki toksyczny wpływ na samice szczurów bez obciążenia żelazem, obserwowano:
  • Zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie kośćca¹²
  • Zwiększoną częstość martwych urodzeń¹³
• Poza wymienionymi efektami, deferazyroks nie wykazywał innego wpływu na płodność i reprodukcję¹⁴

Warto podkreślić, że obserwowane efekty toksyczne na reprodukcję występowały przy dużych dawkach i towarzyszyły im objawy toksycznego wpływu na samice bez obciążenia żelazem, co sugeruje, że w warunkach terapeutycznych ryzyko takich działań może być mniejsze, szczególnie u pacjentów z obciążeniem żelazem.¹⁵

Analiza wyników badań przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że deferazyroks wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w badaniach na zwierzętach. Główne zaobserwowane działania niepożądane obejmują toksyczność nerkową oraz zmętnienie soczewki, przy czym mechanizm toksyczności nerkowej wydaje się być związany z usuwaniem żelaza z organizmu, co podkreśla różnicę między modelami zwierzęcymi bez obciążenia żelazem a populacją docelową pacjentów z nadmiarem żelaza.¹⁶

Należy zauważyć, że większość obserwowanych efektów toksycznych występowała w modelach zwierzęcych bez obciążenia żelazem, co może nie w pełni odzwierciedlać sytuację kliniczną, gdzie deferazyroks stosowany jest u pacjentów z nadmiarem żelaza. Fakt ten podkreśla konieczność odpowiedniego monitorowania pacjentów podczas terapii, szczególnie w zakresie funkcji nerek oraz stanu soczewki oka.¹⁷