Właściwości farmakodynamiczne
Dasatinib SUN 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Dasatinib SUN

Dasatinib SUN należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej, o kodzie ATC: L01EA02. Substancja czynna dazatynib wykazuje złożony mechanizm działania ukierunkowany na hamowanie określonych kinaz białkowych, co stanowi podstawę jego skuteczności w leczeniu nowotworów hematologicznych.¹

Mechanizm działania dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem hamującym wobec różnych kinaz. Przede wszystkim hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, jednocześnie wpływając na inne wybrane kinazy onkogenne, takie jak:²

• c-KIT – kinaza istotna w patogenezie niektórych nowotworów, w tym GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego)
• Kinazy receptora efryny (EPH) – zaangażowane w procesy angiogenezy i progresji nowotworowej
• Receptor PDGFβ – receptor czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, kluczowy w proliferacji komórek

Wyjątkową cechą dazatynibu jest jego potencjał jako silnego, subnanomolarnego inhibitora kinazy BCR-ABL, działającego w bardzo niskich stężeniach, w zakresie 0,6-0,8 nM. Co istotne z punktu widzenia skuteczności klinicznej, dazatynib ma zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL, co zwiększa spektrum jego działania.³

Aktywność in vitro i in vivo

Badania laboratoryjne wykazały, że dazatynib posiada znaczącą aktywność przeciwbiałaczkową w liniach komórek reprezentujących zarówno białaczkę wrażliwą, jak i oporną na imatynib. Jest to szczególnie istotna właściwość, ponieważ wskazuje na potencjał terapeutyczny u pacjentów, u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie.⁴

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że dazatynib może przełamywać oporność na leczenie wynikającą z różnych mechanizmów, takich jak:⁵

• Zwiększona ekspresja BCR-ABL – prowadząca do nasilenia aktywności kinazowej
• Mutacje domeny kinazy BCR-ABL – zmieniające strukturę białka i ograniczające skuteczność leków
• Aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) – zapewniających komórkom nowotworowym przeżycie niezależnie od BCR-ABL
• Zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową – prowadząca do zmniejszonego stężenia leku w komórkach

Dodatkową istotną cechą farmakodynamiczną dazatynibu jest zdolność hamowania kinaz z rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co rozszerza spektrum jego działania przeciwnowotworowego.⁶

Badania in vivo na modelach mysich przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wykazały, że dazatynib skutecznie:⁷

• Zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej – hamując naturalny postęp choroby
• Przedłuża czas przeżycia myszy z przeszczepionymi od pacjentów komórkami CML
• Wykazuje skuteczność wobec komórek nowotworowych rozwijających się w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym – co sugeruje zdolność przenikania przez barierę krew-mózg

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych dazatynibu obejmował szereg badań we wszystkich fazach rozwoju leku, potwierdzających jego skuteczność w różnych populacjach pacjentów.⁸

Już we wczesnej fazie badań klinicznych (badania I fazy) uzyskano obiecujące wyniki – odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną zaobserwowano we wszystkich fazach CML oraz w Ph+ ALL (ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia) u pierwszych 84 leczonych pacjentów. Ważnym aspektem była trwałość odpowiedzi, którą obserwowano przez okres nawet do 27 miesięcy w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL.⁹

Następnie przeprowadzono serię badań klinicznych II fazy, które miały na celu dokładniejszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dazatynibu:¹⁰

• Cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej – oceniające bezpieczeństwo i skuteczność dazatynibu u pacjentów z CML w różnych fazach (przewlekłej, akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego) z opornością lub nietolerancją imatynibu
• Jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg

W tych badaniach początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg podawane dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji dawki w celu optymalizacji skuteczności lub zmniejszenia toksyczności.¹¹

Dalsze badania III fazy miały na celu optymalizację schematu dawkowania oraz porównanie skuteczności dazatynibu z innymi opcjami terapeutycznymi:¹²

• Dwa randomizowane, otwarte badania III fazy porównujące skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dawkowania dwa razy na dobę
• Jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

Skuteczność dazatynibu oceniana była na podstawie wieloczynnikowej analizy, uwzględniającej:¹³

• Współczynnik odpowiedzi hematologicznej – określający normalizację parametrów morfologii krwi
• Współczynnik odpowiedzi cytogenetycznej – określający redukcję lub eliminację komórek zawierających chromosom Philadelphia
• Trwałość odpowiedzi – określającą czas utrzymywania się uzyskanej odpowiedzi
• Oszacowany wskaźnik przeżycia – dostarczający kluczowych danych o długoterminowych korzyściach terapeutycznych

Łącznie w przeprowadzonych badaniach klinicznych wzięło udział 2712 pacjentów, z czego 23% stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat, co potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo dazatynibu w różnych grupach wiekowych, w tym u osób starszych.¹⁴