Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib SUN 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Dazatynib, składnik aktywny produktu leczniczego Dasatinib SUN, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie przebadany zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z różnymi schorzeniami. Kompleksowa ocena właściwości farmakokinetycznych dazatynibu przeprowadzona została w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów, co pozwoliło na dokładne scharakteryzowanie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku.¹

Wchłanianie leku

Dazatynib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany, osiągając stężenie maksymalne w czasie 0,5-3 godzin po przyjęciu. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki dazatynibu jest proporcjonalność między wielkością dawki a stopniem ekspozycji na lek (AUCτ), co obserwuje się w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania leku u pacjentów wynosi około 5-6 godzin.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały istotny wpływ spożywania posiłków na farmakokinetykę dazatynibu. Podanie jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po wysokotłuszczowym posiłku prowadziło do 14% wzrostu średniej wartości AUC. Z kolei podanie nisktotłuszczowego posiłku 30 minut przed przyjęciem leku skutkowało jeszcze większym, 21% wzrostem średniej wartości AUC dazatynibu. Mimo tych różnic, wpływ pożywienia na ekspozycję nie osiąga poziomu istotności klinicznej.³

Co istotne, spożywanie posiłków wpływa również na zmienność farmakokinetyki dazatynibu. Największą zmiennością ekspozycji charakteryzuje się podawanie leku na czczo (47% CV), podczas gdy podawanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu zmniejsza tę zmienność do 39% CV, a z posiłkiem wysokotłuszczowym do 32% CV.⁴

Zmienność ekspozycji na dazatynib

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ustalono, że głównym źródłem zmienności ekspozycji na dazatynib jest zmienność biodostępności leku (44% CV). W mniejszym stopniu zmienność wynika z osobniczych różnic w biodostępności oraz wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Należy podkreślić, że losowa zmienność ekspozycji najprawdopodobniej nie wpływa na łączną ekspozycję na lek, ani na jego skuteczność czy profil bezpieczeństwa.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l, przy współczynniku zmienności 93%. Tak duża wartość wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Istotną cechą farmakokinetyczną dazatynibu jest jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza – badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.⁶

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, z udziałem wielu enzymów. Badania z użyciem dazatynibu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C] w dawce 100 mg wykazały, że u zdrowych ochotników niezmieniony dazatynib stanowił jedynie 29% z całości radioaktywnej substancji krążącej w osoczu. Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz badania ich aktywności in vitro wskazują, że metabolity te prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu.⁷

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).⁸

Eliminacja leku

Dazatynib charakteryzuje się średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 l/godz., z dużą zmiennością międzyosobniczą (CV% 81,3%).⁹

Lek jest wydalany przede wszystkim z kałem, głównie w postaci metabolitów. W badaniach z użyciem dazatynibu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C] stwierdzono, że około 89% podanej dawki zostaje wydalone w ciągu 10 dni, przy czym 85% dawki pojawia się w kale, a tylko 4% w moczu. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowi 0,1% radioaktywności w moczu i 19% w kale, a pozostała część to metabolity.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu. W badaniu tym oceniono 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano 50 mg dazatynibu, oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano 20 mg dazatynibu. Wyniki porównano z grupą kontrolną zdrowych osób, które otrzymywały dawkę 70 mg.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, po standaryzacji względem dawki 70 mg, średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) dazatynibu były zmniejszone o 47%, a wartości pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) o 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC dazatynibu po standaryzacji do dawki 70 mg były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje, że zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę leku.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały dokładnie zbadane również w populacji pediatrycznej – oceniono je u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci i młodzieży, normalizowana względem dawki ekspozycja na dazatynib (Cavg, Cmin i Cmax) była podobna u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹⁴

Farmakokinetyka dazatynibu w tabletkach u dzieci

Szczegółowo oceniono farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w różnych schematach dawkowania:

• dawki doustne od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę
• dawki doustne od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę

Na podstawie danych z dwóch badań klinicznych stwierdzono, że dazatynib był szybko wchłaniany w populacji pediatrycznej, osiągając średni czas do wystąpienia maksymalnego stężenia (Tmax) od 0,5 do 6 godzin po podaniu. Średni czas półtrwania leku wynosił od 2 do 5 godzin, niezależnie od poziomu dawkowania i grupy wiekowej.¹⁵

Wykazano, że farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży jest proporcjonalna do dawki – zwiększenie dawki powodowało proporcjonalny wzrost ekspozycji na lek. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących właściwości farmakokinetycznych dazatynibu między dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania.¹⁶

Model farmakokinetyki populacyjnej pozwolił przewidzieć, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić podobną ekspozycję na dazatynib w postaci tabletek, jak dawka 60 mg/m² pc. Dane te mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w przypadku planowania zmiany formy podania leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych