Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został kompleksowo oceniony w badaniach nieklinicznych przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych danych na temat potencjalnej toksyczności leku oraz jego wpływu na różne układy organizmu.¹

Toksyczność układowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że główne działania toksyczne dazatynibu dotyczyły trzech kluczowych układów organizmu: pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. Najbardziej wyraźna toksyczność została stwierdzona w układzie pokarmowym, gdzie jelito stanowiło główny narząd docelowy, zarówno u szczurów, jak i u małp. Toksyczność pokarmowa była czynnikiem ograniczającym dawkowanie u obu tych gatunków zwierząt.²

W zakresie układu krwiotwórczego, u szczurów zaobserwowano nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany, jednak występujące z mniejszą częstością, stwierdzono również u małp. Co istotne, zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego oraz limfatycznego miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu podawania leku.³

Wpływ na układ limfatyczny

Toksyczność w obrębie układu limfatycznego u szczurów przejawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, jak również zmniejszeniem masy organów limfatycznych. Obserwacje te wskazują na potencjalne działanie immunosupresyjne dazatynibu.⁴

Potwierdzeniem działania immunosupresyjnego dazatynibu były wyniki badań przeprowadzonych na myszach, gdzie zaobserwowano immunosupresję zależną od dawki. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, immunosupresję można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.⁵

Toksyczność nerkowa

W długoterminowych badaniach trwających do 9 miesięcy, u małp stwierdzono zmiany w nerkach, które ograniczały się do zwiększenia mineralizacji śródmiąższowej. Nie zaobserwowano innych istotnych zmian strukturalnych czy funkcjonalnych w obrębie nerek.⁶

Wpływ na hemostazę i układ krążenia

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po podaniu pojedynczej dawki doustnej u małp zaobserwowano krwotok skórny. Interesujące jest, że podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym dawkowaniem zarówno u małp, jak i u szczurów. W warunkach in vitro dazatynib hamował agregację płytek krwi u szczurów i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednakże nie powodował samoistnych krwotoków.⁷

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wpływać na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co teoretycznie mogłoby powodować wydłużenie czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowanym stanem świadomości, u których monitorowano EKG metodą telemetryczną po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu, nie stwierdzono zmian w odstępie QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG.⁸

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu przyniosła zróżnicowane wyniki. Nie wykazano mutagenności w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Jednakże dazatynib wywierał efekt klastogenny in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO), co wskazuje na możliwość wywoływania aberracji chromosomowych.⁹

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże przy dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi, obserwowano obumieranie płodów. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie embrionów oraz zmniejszenie liczebności miotów u szczurów, a także zmiany w kośćcu płodu zarówno u szczurów, jak i u królików.¹⁰

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie wywoływały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Dane te sugerują potencjalne ryzyko teratogenne dazatynibu.¹¹

Potencjał fototoksyczny

Badania potencjału fototoksycznego dazatynibu wykazały działanie fototoksyczne in vitro na mysich fibroblastach, co oceniano na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego. Jednak w badaniach in vivo prowadzonych na bezwłosych samicach myszy, którym jednorazowo podawano dawki powodujące narażenie do 3 razy większe niż narażenie u ludzi po zastosowaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹²

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano doustnie dawki 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Najwyższa stosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną ekspozycji u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹³

Wyniki badania wykazały statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest ostatecznie ustalone.¹⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa dazatynibu wskazują na kilka potencjalnych obszarów ryzyka, które wymagają monitorowania w warunkach klinicznych. Obejmują one wpływ na układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny, potencjalne działanie immunosupresyjne, ryzyko wydłużenia odstępu QT, a także toksyczność reprodukcyjną. Dodatkowo, wyniki badań rakotwórczości wskazują na możliwy związek z rozwojem nowotworów u szczurów, chociaż znaczenie tych danych dla ludzi pozostaje niejasne. Pozytywnym aspektem jest odwracalność większości obserwowanych działań toksycznych po przerwaniu leczenia oraz brak działania fototoksycznego in vivo.¹⁵