Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, jako substrat enzymu CYP3A4, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami oraz substancjami, które wpływają na aktywność tego enzymu. Poznanie tych interakcji jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii, szczególnie biorąc pod uwagę, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Z badań in vitro wynika, że dazatynib jest substratem enzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu z produktami leczniczymi lub substancjami, które silnie hamują aktywność CYP3A4, może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na dazatynib. Do inhibitorów CYP3A4 zaliczamy:²

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty pochodzenia naturalnego – sok grejpfrutowy

Ze względu na możliwość podwyższenia stężenia dazatynibu, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib.³

Substancje obniżające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm dazatynibu, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Badania wykazały, że podanie dazatynibu po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%.⁴

Do induktorów CYP3A4, które mogą obniżać stężenie dazatynibu, należą:⁵

• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Leki przeciwgruźlicze – ryfampicyna
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Z uwagi na istotne obniżenie stężenia dazatynibu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem.⁶

W przypadku pacjentów, u których konieczne jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁷

Warto zauważyć, że dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, który jest słabym induktorem CYP3A4, z dazatynibem. Przewiduje się, że w przypadku takiego połączenia AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁸

Interakcje z lekami wpływającymi na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH środowiska, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście interakcji z lekami wpływającymi na kwasowość soku żołądkowego.⁹

Antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inhibitory pompy protonowej mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib poprzez przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego.¹⁰

• Badania wykazały, że podanie famotydyny (antagonista H2) 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%.¹¹
• Przy podaniu pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu (inhibitor pompy protonowej) w stanie stacjonarnym, obserwowano zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.¹²

U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, zaleca się rozważenie zastosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.¹³

Leki zobojętniające sok żołądkowy również mogą wpływać na wchłanianie dazatynibu. Równoczesne podanie glinu wodorotlenku/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%.¹⁴

Jednakże, gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu, nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające sok żołądkowy mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu.¹⁵

Wpływ dazatynibu na inne leki

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹⁶

Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność, stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych u pacjentów otrzymujących dazatynib.¹⁷

Do substratów CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, których stosowanie z dazatynibem wymaga ostrożności, należą:

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki antyarytmiczne – chinidyna, beprydil
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Z danych in vitro wynika również możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁸

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji dazatynibu z alkoholem nie zostały przeprowadzone, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji. Zarówno dazatynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co stwarza potencjalne ryzyko hepatotoksyczności.

Alkohol może również:

• Zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, zwłaszcza że dazatynib może powodować małopłytkowość
• Nasilać działania niepożądane ze strony układu pokarmowego
• Wpływać na metabolizm dazatynibu poprzez modulację aktywności enzymów cytochromu P450

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących tej interakcji, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem, szczególnie w początkowym okresie leczenia oraz u pacjentów z istniejącymi schorzeniami wątroby.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Interakcje w populacji pediatrycznej

Badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.¹⁹ Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego podawania innych leków mogących wchodzić w interakcje z dazatynibem.