Dawkowanie i sposób podawania leku Dasatinib Sandoz

Leczenie preparatem Dasatinib Sandoz powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania leku, które należy przekazać pacjentowi oraz uwzględnić podczas wywiadu medycznego.¹

Dawkowanie u dorosłych

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+) zalecana dawka początkowa wynosi 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i ALL Ph+ dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała. Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, jeśli to konieczne. Należy pamiętać, że nie zaleca się podawania tabletek u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg – dla tych pacjentów może być dostępny proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.³

Warto zauważyć, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych i dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek i chcieliby zamienić formę leku, mogą to zrobić, pod warunkiem przestrzegania prawidłowych dla danej postaci farmaceutycznej zaleceń dotyczących dawkowania.⁴

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub ALL Ph+ oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej na odległe skutki choroby.⁵

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ dazatynib stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych dazatynib można podawać przez kolejny rok po przeszczepieniu.⁶

Do podania zalecanej dawki dostępny jest produkt Dasatinib Sandoz w mocach 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Na podstawie uzyskanej odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji przez pacjenta zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki.⁷

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i ALL Ph+ zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub ALL Ph+) dozwolone było u pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej.⁸

Zwiększania dawki nie zaleca się u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, gdyż dazatynib stosuje się u tych pacjentów razem z chemioterapią.⁹

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku występującego trakcie badań klinicznych zahamowania czynności szpiku kostnego stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli było to wskazane, stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającą się mielosupresją stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹⁰

Poniżej znajdują się wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania:

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej, należy przerwać stosowanie dazatynibu i wznowić je później w zmniejszonej dawce. Jeśli to konieczne, należy stosować czasowe zmniejszenia dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹¹

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość jest przyczyną opóźnienia o ponad 14 dni kolejnego bloku leczenia, podawanie dazatynibu należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość utrzymuje się i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. Jeśli komórkowość wynosi <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu uzyskania ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l) i wtedy wznowić leczenie pełną dawką. Jeśli komórkowość szpiku jest >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.^{Niehematologiczne działania niepożądane}

Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, niehematologiczne działanie niepożądane 2. stopnia, leczenie należy przerwać do czasu jego ustąpienia lub do powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy, leczenie należy wznowić stosując tę samą dawkę, zaś przy nawrocie działania niepożądanego dawkę należy zmniejszyć.¹³

Jeśli w wyniku podawania dazatynibu wystąpi ciężkie niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia, leczenie należy wstrzymać do czasu jego ustąpienia, a następnie wznowić leczenie, jeśli to wskazane, stosując dawkę zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.¹⁴

U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę.¹⁵

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych wyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę o jeden poziom, zgodnie z opisanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych.¹⁶

Wysięk opłucnowy

Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, stosowanie dazatynibu należy przerwać do czasu zbadania, że objawy ustąpiły lub stan pacjenta powrócił do stanu wyjściowego. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu około jednego tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub kortykosteroidów (lub obu jednocześnie).¹⁷

Po ustąpieniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu następnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (3. lub 4. stopnia) leczenie można wznowić, jeśli to wskazane, stosując dawkę zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.¹⁸

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 oraz soku grejpfrutowego. Jeśli to możliwe, do leczenia skojarzonego należy wybrać inny lek, który nie hamuje aktywności enzymów lub hamuje ich aktywność w stopniu minimalnym.¹⁹

Jeśli konieczne jest podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki dazatynibu do:²⁰

• 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 140 mg na dobę
• 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 100 mg na dobę
• 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 70 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce dobowej 60 mg lub 40 mg, należy rozważyć odstawienie dazatynibu do czasu zakończenia stosowania inhibitora CYP3A4 lub zastosowanie dazatynibu w mniejszej dawce. Po odstawieniu inhibitora należy zastosować w przybliżeniu 1-tygodniowy okres wymywania przed wznowieniem podawania dazatynibu.²¹

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku nie są konieczne.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt Dasatinib Sandoz należy stosować ostrożnie.²³

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z badania u pacjentów z nowym rozpoznaniem CML w fazie przewlekłej wykluczano osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna granica normy (GGN), a z badań u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem wykluczono osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN). Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.²⁴

Sposób podawania

Produkt Dasatinib Sandoz trzeba podawać doustnie. W celu zachowania spójności w dawkowaniu i zminimalizowania ryzyka narażenia skóry na kontakt z lekiem, tabletek powlekanych nie wolno rozkruszać, dzielić, ani żuć – trzeba je połykać w całości. Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, gdyż ekspozycja na dazatynib u pacjentów przyjmujących rozdrobnioną tabletkę jest mniejsza niż u pacjentów połykających całą tabletkę.²⁵

Dla dzieci i młodzieży z CML CP Ph+ i ALL Ph+ oraz dorosłych z CML CP, którzy nie mogą połykać tabletek, może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁶

Produkt Dasatinib Sandoz można przyjmować niezależnie od posiłków, ale zawsze albo rano, albo wieczorem. Nie należy go przyjmować z grejpfrutem ani z sokiem grejpfrutowym.²⁷