Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Prawidłowe stosowanie dazatynibu wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mogą mieć istotny wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności podczas leczenia tym produktem leczniczym.¹

Interakcje istotne klinicznie

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450, co stwarza możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub wpływającymi na jego aktywność.²

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna lub sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Z tego względu nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib.³

Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu z induktorami CYP3A4 (takimi jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital czy preparaty z ziela dziurawca [Hypericum perforatum]), ponieważ może to znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib i zwiększyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów przyjmujących dazatynib zaleca się stosowanie innych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), ponieważ dazatynib może zwiększać ekspozycję na te substraty.⁵

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z antagonistami receptora histaminowego H₂ (np. famotydyna), inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazol) lub preparatami zawierającymi wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się łączenia dazatynibu z antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej. Produkty lecznicze zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi) mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu. Należy jednak zachować szczególną ostrożność podczas podawania dazatynibu tej grupie pacjentów, ze względu na ograniczenia dostępnych danych klinicznych.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi z następującą częstotliwością:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w monoterapii: pełna morfologia krwi co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi⁹
• U pacjentów (dorosłych, dzieci i młodzieży) z CML w fazie przewlekłej: pełna morfologia krwi co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁰
• U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią: pełna morfologia krwi przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie należy wykonywać co 2 dni aż do ustąpienia objawów¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i ustępuje po czasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano przypadki krwawień o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie przewlekłej krwawienie 3. lub 4. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów. U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) stopnia 3. lub 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów.¹³

W większości przypadków krwawienia z przewodu pokarmowego konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Należy podkreślić, że większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej wiązała się z małopłytkowością stopnia 3. lub 4.¹⁴

Badania in vitro i in vivo wskazują, że leczenie dazatynibem wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁵

Retencja płynów

Stosowanie dazatynibu może prowadzić do retencji płynów w organizmie. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów otrzymujących dazatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁶

U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce, retencję płynów stopnia 3. lub 4. zaobserwowano u 8% pacjentów, w tym:

• wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. – u 7% pacjentów
• wysięk do osierdzia – u 1% pacjentów
• obrzęk płuc i nadciśnienie płucne – u 1% pacjentów¹⁷

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczne wykonanie drenażu jamy opłucnej i podanie tlenu.¹⁸

W przypadku działań niepożądanych związanych z retencją płynów zazwyczaj stosuje się leczenie podtrzymujące obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów.¹⁹

Należy pamiętać, że u pacjentów w wieku 65 lat i starszych występuje większe prawdopodobieństwo pojawienia się wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż u młodszych pacjentów, dlatego stan tych pacjentów powinien być dokładnie monitorowany.²⁰

U pacjentów z wysiękiem opłucnowym zgłaszano także przypadki chłonkotoku (łac. chylothorax).²¹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić nawet po ponad roku leczenia dazatynibem.²²

Zalecane postępowanie w zakresie monitorowania i diagnostyki TNP obejmuje:

• Ocenę pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów podstawowej choroby sercowo-płucnej przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem²³
• Wykonanie badania echokardiograficznego na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca oraz rozważenie jego wykonania u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc²⁴
• Ocenę czynników etiologicznych u pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, w kierunku wysięku w jamie opłucnej, obrzęku płuc, niedokrwistości lub nacieków w płucach²⁵
• Zmniejszenie dawki dazatynibu lub przerwanie leczenia na czas przeprowadzenia oceny²⁶
• Rozważenie rozpoznania TNP w przypadku braku wyjaśnienia objawów lub braku poprawy po zmniejszeniu dawki albo przerwaniu leczenia²⁷
• Przeprowadzenie diagnostyki zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania²⁸

W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe odstawić dazatynib. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po odstawieniu dazatynibu.²⁹

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może potencjalnie wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁰

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc stwierdzono u <1% pacjentów leczonych dazatynibem. Mediana zmian QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec.³¹

Dazatynib należy stosować ostrożnie u następujących pacjentów:

• Pacjentów z istniejącym wydłużeniem odstępu QT lub u których istnieje możliwość jego wydłużenia³²
• Pacjentów z hipokalemią lub hipomagnezemią³³
• Pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT³⁴
• Pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT³⁵
• Pacjentów otrzymujących dużą dawkę skumulowaną antracykliny³⁶

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.³⁷

Działania niepożądane dotyczące serca

U pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem)³⁸

Działania niepożądane związane z sercem występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. U pacjentów z czynnikami ryzyka (takimi jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawanych wcześniej przezskórnej interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) należy uważnie kontrolować występowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.³⁹

W przypadku wystąpienia wymienionych objawów podmiotowych lub przedmiotowych zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego leczenia, swoistego dla CML. Po ustąpieniu objawów należy wykonać ocenę czynnościową przed wznowieniem podawania dazatynibu.⁴⁰

Dawkowanie dazatynibu po ustąpieniu objawów powinno być następujące:

• W przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopień 2.) – kontynuacja podawania dazatynibu w niezmienionej dawce
• W przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopień 3.) – podawanie dazatynibu w zmniejszonej dawce⁴¹

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani. Należy podkreślić, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych dazatynibu.⁴²

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, było wiązane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta otrzymującego dazatynib parametry laboratoryjne lub kliniczne wskazują na wystąpienie TMA, należy:

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem, jeśli miano przeciwciał przeciw ADAMTS13 jest zwiększone przy jednoczesnej małej aktywności ADAMTS13⁴³

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) dochodziło do reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, kończących się przeszczepieniem wątroby lub zgonem pacjenta.⁴⁴

Zalecane postępowanie obejmuje:

• Wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem⁴⁵
• Konsultację z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia⁴⁶
• Ścisłą obserwację nosicieli wirusa HBV wymagających leczenia dazatynibem pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁴⁷

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej otrzymujących dazatynib przez co najmniej 2 lata leczenia zgłaszano działania niepożądane związane z leczeniem dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 4,6% pacjentów, przy czym jedno z działań niepożądanych było ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.).⁴⁸

Zgłaszane przypadki obejmowały:

• Opóźnienie zrastania się nasad kości
• Osteopenię
• Opóźnienie wzrastania
• Ginekomastię⁴⁹

W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, związane z leczeniem działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju po maksymalnie 2 latach terapii zgłoszono u 0,6% pacjentów. Była to osteopenia stopnia 1.⁵⁰

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁵¹

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości.⁵²

Substancje pomocnicze

Dasatinib Sandoz zawiera laktozę (w postaci laktozy jednowodnej). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵³

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁴