Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, jako substrat enzymu CYP3A4, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami i substancjami, które wpływają na aktywność tego enzymu. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do zwiększenia, jak i zmniejszenia stężenia dazatynibu w osoczu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z produktami leczniczymi lub substancjami hamującymi aktywność enzymu CYP3A4 może prowadzić do znaczącego zwiększenia ekspozycji na dazatynib. Do inhibitorów CYP3A4 zaliczamy leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna), leki przeciwwirusowe (rytonawir), a także niektóre produkty pochodzenia naturalnego (sok grejpfrutowy). Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 o działaniu ogólnoustrojowym u pacjentów przyjmujących dazatynib.²

Warto również zauważyć, że dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96% w klinicznie istotnych stężeniach. Mimo że nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza, istnieje teoretyczna możliwość wypierania leków z połączeń białkowych, co może prowadzić do zwiększenia stężenia wolnej frakcji leku w osoczu. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało dotychczas określone.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Wykazano, że podawanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) przez 8 dni zmniejsza wartość AUC dazatynibu aż o 82%. Inne leki o działaniu pobudzającym aktywność CYP3A4 obejmują deksametazon, fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital oraz preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia stężenia dazatynibu w osoczu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem.⁴

U pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym. Warto zaznaczyć, że deksametazon (słaby induktor CYP3A4) może być stosowany jednocześnie z dazatynibem, mimo że przewiduje się zmniejszenie AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Leki wpływające na pH żołądka

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej (IPP) mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib poprzez długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku. W badaniach klinicznych wykazano, że famotydyna (antagonista receptora H2) podana 10 godzin przed dazatynibem zmniejszała ekspozycję na dazatynib o 61%. Podobnie, omeprazol (inhibitor pompy protonowej) w dawce 40 mg stosowany przez 4 dni przed podaniem dazatynibu zmniejszał wartości AUC i Cmax odpowiednio o 43% i 42%. Z tego powodu u pacjentów leczonych produktem Dasatinib Sandoz zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających kwas solny zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej.⁶

Leki zobojętniające również mogą wpływać na biodostępność dazatynibu, ponieważ jego rozpuszczalność zależy od pH. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem prowadzi do zmniejszenia wartości AUC i Cmax dazatynibu odpowiednio o 55% i 58%. Jednak gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub po pojedynczej dawce dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu leku. Dlatego zaleca się, aby leki zobojętniające podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dazatynibu.⁷

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami enzymu CYP3A4. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że pojedyncza dawka 100 mg dazatynibu zwiększała AUC i Cmax symwastatyny (znany substrat CYP3A4) odpowiednio o 20% i 37%. Nie można wykluczyć, że efekt ten będzie silniejszy po wielokrotnym podawaniu dazatynibu. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z lekami będącymi substratami CYP3A4, zwłaszcza tymi o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak: astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁸

Badania in vitro sugerują również możliwość interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Ta potencjalna interakcja wymaga zachowania ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków.⁹

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Mimo że brak jest specyficznych badań oceniających interakcje dazatynibu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożycia. Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy wielu leków, w tym dazatynibu, ponieważ może modulować aktywność enzymów z cytochromu P450, w tym CYP3A4. Ponadto, zarówno dazatynib, jak i alkohol mogą wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, co może prowadzić do nasilenia tych objawów podczas jednoczesnego stosowania.

Spożywanie alkoholu może również potęgować działania niepożądane dazatynibu, takie jak zmęczenie, zawroty głowy i nasilenie hepatotoksyczności. Z tych powodów zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem lub całkowitą abstynencję, szczególnie w przypadku pacjentów z istniejącymi już zaburzeniami czynności wątroby.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania interakcji z dazatynibem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Nie dysponujemy danymi dotyczącymi specyficznych interakcji lekowych u dzieci i młodzieży, dlatego podczas stosowania dazatynibu w tej grupie wiekowej należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić potencjalne interakcje opisane dla populacji dorosłych.¹⁰