Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo zbadane zarówno u zdrowych dorosłych ochotników (n=229), jak i u pacjentów (n=84), co pozwoliło na szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych dazatynibu z podziałem na poszczególne etapy jego losów w organizmie.¹

Wchłanianie dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w stosunkowo krótkim czasie, wynoszącym od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Zwiększenie ekspozycji na lek (mierzonej jako AUCτ) jest niemal proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy stosowaniu dwa razy na dobę, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w tym zakresie dawkowania.²

Obecność pokarmu wpływa na wchłanianie dazatynibu, jednak nie powoduje klinicznie istotnych zmian w ekspozycji. Badania wykazały, że:

• Podanie leku 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym zwiększa średnią wartość AUC o 14%³
• Posiłek o małej zawartości tłuszczu podany 30 minut przed przyjęciem dazatynibu zwiększa średnią wartość AUC o 21%⁴

Szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego są obserwacje dotyczące zmienności ekspozycji na dazatynib w zależności od obecności pokarmu:

• Podawanie na czczo – współczynnik zmienności (CV) wynosi 47%
• Podawanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu – CV = 39%
• Podawanie z posiłkiem wysokotłuszczowym – CV = 32%⁵

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z wewnątrzosobniczej zmienności w biodostępności (44% CV), podczas gdy zmienność międzyosobnicza w biodostępności (30% CV) i wartości klirensu (32% CV) mają mniejszy wpływ na całkowitą zmienność ekspozycji. Co istotne, losowa zmienność wewnątrzosobnicza ekspozycji prawdopodobnie nie wpływa na łączną ekspozycję, skuteczność ani bezpieczeństwo terapii.⁶

Dystrybucja dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, która u pacjentów wynosi średnio 2505 l, przy współczynniku zmienności CV=93%. Tak duża objętość dystrybucji świadczy o rozległej dystrybucji leku w przestrzeni pozanaczyniowej i dobrym przenikaniu do tkanek.⁷

Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami.⁸

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka, w którym uczestniczy szereg enzymów. Po podaniu dawki 100 mg dazatynibu znakowanego izotopowo (¹⁴C) zdrowym osobom, lek w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu.⁹

Metabolity dazatynibu prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanym działaniu farmakologicznym leku, co sugerują stężenia w osoczu oraz wyniki badań aktywności oznaczanej in vitro.¹⁰

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten sam szlak lub będącymi induktorami/inhibitorami tego enzymu.¹¹

Wydalanie dazatynibu

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi od 5 do 6 godzin, natomiast badania z użyciem znakowanego izotopowo dazatynibu wykazały krótszy okres półtrwania wynoszący 3-5 godzin.¹²

Średni pozorny klirens dazatynibu po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 l/godzinę (CV% 81,3%), co wskazuje na istotną rolę wątroby i procesów metabolicznych w eliminacji leku.¹³

Dazatynib wydalany jest głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Badania z użyciem leku znakowanego izotopowo (¹⁴C) wykazały, że:

• Około 89% dawki wydalone zostało w ciągu 10 dni
• 85% radioaktywności stwierdzano w kale, a 4% w moczu
• Niezmieniony dazatynib stanowił zaledwie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej z kałem¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu został zbadany w badaniu z pojedynczą dawką, w którym uczestniczyły osoby z:

• Umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n=8) – podano dawkę 50 mg
• Ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (n=5) – podano dawkę 20 mg

Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, które otrzymały 70 mg dazatynibu. Zaobserwowano następujące zmiany (po standaryzacji do dawki 70 mg):

Obserwacje te wskazują na istotny wpływ czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu, szczególnie w zakresie maksymalnego stężenia leku w osoczu.¹⁵

W przeciwieństwie do wątroby, rola nerek w eliminacji dazatynibu jest minimalna. Dazatynib i jego metabolity są w niewielkim stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje, że u pacjentów z niewydolnością nerek dostosowanie dawki prawdopodobnie nie będzie konieczne, choć wymaga to potwierdzenia w badaniach klinicznych.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo zbadane w populacji pediatrycznej, obejmując łącznie 104 pacjentów z białaczką lub guzami litymi, w tym:

• 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek
• 32 pacjentów otrzymywało produkt w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej¹⁷

Badania wykazały, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+) jest podobna.¹⁸

Szczegółowe badania farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką albo z guzami litymi, którzy otrzymywali doustnie dawki:

• 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę lub
• 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę¹⁹

Połączenie danych z dwóch badań wykazało, że:

• Dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnim Tmax w zakresie 0,5-6 godzin
• Średni okres półtrwania wynosił 2-5 godzin dla wszystkich dawek i grup wiekowych
• Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki
• Stwierdzono zależny od dawki wzrost ekspozycji u dzieci i młodzieży
• Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce między dziećmi a młodzieżą²⁰

Średnie geometryczne wartości Cmax, AUC0-T i AUCINF znormalizowane względem dawki były podobne u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych dawek. Symulacja oparta na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że zalecane dawkowanie dazatynibu w tabletkach zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić podobną ekspozycję jak uzyskana po podaniu tabletek z dazatynibem w dawce 60 mg/m² pc. Informacja ta ma istotne znaczenie przy planowaniu zamiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²¹