Działania niepożądane leku Dasatinib Sandoz

Działania niepożądane związane ze stosowaniem dazatynibu zostały szczegółowo udokumentowane w ramach badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Przedstawione dane obejmują profil bezpieczeństwa na podstawie obserwacji 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej z opornością lub nietolerancją imatynibu lub ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+), a także 188 pacjentów pediatrycznych.¹

Czas trwania ekspozycji na lek

Mediana czasu leczenia u 2712 dorosłych pacjentów z CML i ALL Ph+ wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0-93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. W przypadku dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML (n=1618) mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0-92,9 miesiąca), natomiast u dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ (n=1094) mediana ta wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0-93,2 miesiąca).²

W populacji pediatrycznej (n=188) mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,3 miesiąca (zakres 0-99,6 miesiąca). W podgrupie 130 dzieci i młodzieży w fazie przewlekłej CML mediana czasu leczenia wyniosła 42,3 miesiąca (zakres 0,1-99,6 miesiąca).³

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych

U większości pacjentów leczonych dazatynibem wystąpiły działania niepożądane w pewnym okresie terapii. Z łącznej populacji 2712 dorosłych pacjentów, 520 osób (19%) przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W populacji pediatrycznej (n=130) z CML w fazie przewlekłej jedynie u 2 pacjentów (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.⁴

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Ogólny profil bezpieczeństwa dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, niezależnie od postaci farmaceutycznej produktu leczniczego. Istotną różnicą jest brak obserwacji wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc oraz nadciśnienia płucnego w populacji pediatrycznej.⁵

Klasyfikacja działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych dazatynibem w monoterapii, z wyłączeniem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych. Działania te podzielono według układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁶

Szczególne zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi

Powikłania sercowo-naczyniowe

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zastoinowa niewydolność serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, a w rzadkich przypadkach nawet zawał mięśnia sercowego mogący prowadzić do zgonu. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego lub czynnikami ryzyka chorób serca.⁷

Powikłania płucne

Do najczęstszych działań niepożądanych ze strony układu oddechowego należą wysięk opłucnowy i duszność. Inne powikłania obejmują obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc. W rzadkich przypadkach może dojść do rozwoju zespołu niewydolności oddechowej oraz śródmiąższowej choroby płuc. U pacjentów zgłaszających objawy ze strony układu oddechowego należy wdrożyć odpowiednią diagnostykę i monitorowanie.⁸

Powikłania krwotoczne

Krwotoki stanowią bardzo częste działanie niepożądane dazatynibu i mogą dotyczyć różnych lokalizacji. Szczególnie niebezpieczne są krwawienia z przewodu pokarmowego (rzadko ze skutkiem śmiertelnym) oraz krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Ryzyko krwawień zwiększa współistniejąca małopłytkowość, która może być skutkiem mielosupresji wywołanej przez lek.⁹

Mielosupresja

Mielosupresja jest bardzo częstym działaniem niepożądanym dazatynibu i obejmuje niedokrwistość, neutropenię oraz małopłytkowość. W przebiegu neutropenii może dojść do gorączki neutropenicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem zmian w morfologii krwi.¹⁰

Zaburzenia metaboliczne

W trakcie leczenia dazatynibem mogą wystąpić takie zaburzenia metaboliczne jak hiperurykemia, zespół rozpadu guza, hipercholesterolemia, a rzadko cukrzyca. Szczególnie niebezpieczny jest zespół rozpadu guza, związany z szybkim niszczeniem komórek nowotworowych i uwolnieniem ich zawartości do krwiobiegu, co może prowadzić do niewydolności nerek i innych poważnych powikłań.¹¹

Ciężkie reakcje skórne

Dazatynib może powodować różnorodne działania niepożądane skórne, z których najczęstsze to wysypka, łysienie, zapalenie skóry, świąd i trądzik. W rzadkich przypadkach może dojść do rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona – ciężkiej reakcji skórnej z pęcherzami i złuszczaniem naskórka, która stanowi zagrożenie życia i wymaga natychmiastowego przerwania leczenia.¹²

Działania niepożądane z układu pokarmowego

Do bardzo częstych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą biegunka, wymioty, nudności i ból brzucha. Często występuje również krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym neutropeniczne zapalenie jelit), zapalenie błony śluzowej żołądka oraz inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe. W niezbyt częstych przypadkach może dojść do rozwoju zapalenia trzustki, w tym ostrego, które stanowi poważne powikłanie. Rzadko mogą wystąpić krwotoki z przewodu pokarmowego zakończone zgonem.¹³

Działania niepożądane w badaniach diagnostycznych

W trakcie leczenia dazatynibem często obserwuje się zmiany masy ciała (zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie). Niezbyt często stwierdza się zwiększenie aktywności kinazy fosforanowej oraz zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy. Zmiany tych parametrów mogą wskazywać na uszkodzenie tkanek, w tym mięśni i wątroby.¹⁴

Podsumowanie ważnych zagrożeń

Pacjenci leczeni dazatynibem powinni być starannie monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Szczególnej uwagi wymagają:

• Powikłania krwotoczne – zarówno z przewodu pokarmowego, jak i w obrębie OUN
• Wysięk opłucnowy i inne powikłania płucne – mogące prowadzić do niewydolności oddechowej
• Mielosupresja – wymagająca regularnego monitorowania morfologii krwi
• Powikłania sercowo-naczyniowe – w tym wysięk osierdziowy i zaburzenia rytmu serca
• Ciężkie reakcje skórne – szczególnie zespół Stevensa-Johnsona
• Zapalenie trzustki – mogące stanowić zagrożenie życia
• Zespół rozpadu guza – wymagający odpowiedniego nawodnienia i monitorowania pacjenta

Wczesne rozpoznanie działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego postępowania może zminimalizować ryzyko poważnych powikłań podczas leczenia dazatynibem.¹⁵