Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Sandoz, został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w szeregu badań przedklinicznych in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Główne objawy toksyczności w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano trzy główne układy narządów, które wykazywały wrażliwość na działanie toksyczne dazatynibu:przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy oraz układ limfatyczny. Toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego była czynnikiem ograniczającym dawkowanie zarówno u szczurów, jak i u małp, gdzie jelito stanowiło główny narząd docelowy dla toksycznego działania leku.²

W układzie krwiotwórczym obserwowano zmiany hematologiczne o różnym nasileniu. U szczurów odnotowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, które występowały wraz ze zmianami w szpiku kostnym. Podobne zmiany zaobserwowano również u małp, choć występowały one z mniejszą częstotliwością.³

Toksyczne działanie dazatynibu na układ limfatyczny zaobserwowano głównie u szczurów i obejmowało ono:⁴

• Zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych
• Zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie
• Zmniejszenie liczby limfocytów w grasicy
• Zmniejszenie masy narządów limfoidalnych

Co istotne, zmiany odnotowane w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym i limfatycznym wykazywały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu podawania leku.⁵

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy zaobserwowano zmiany w nerkach. Zmiany te ograniczały się głównie do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, bez innych istotnych patologii.⁶

Wpływ na układ krzepnięcia

W badaniach toksyczności po podaniu jednorazowym u małp zaobserwowano krwotok skórny. Efektu tego nie odnotowano jednak w badaniach z wielokrotnym podaniem leku u małp ani u szczurów.⁷ Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, natomiast badania in vivo u szczurów potwierdziły wydłużenie czasu krwawienia. Warto jednak zaznaczyć, że nie powodował on samoistnych krwotoków.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalny wpływ dazatynibu na elektrofizjologię serca. Badania in vitro na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinjego wskazywały na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT).⁹ Jednak w badaniach in vivo, przeprowadzonych na małpach z zachowaną świadomością po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.¹⁰

Potencjalne działanie genotoksyczne i mutagenne

Oceniono również potencjał mutagenny i genotoksyczny dazatynibu w szeregu badań przedklinicznych:¹¹

• Nie wykazano działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Nie stwierdzono działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Zaobserwowano efekt klastogenny in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego prowadzonych na szczurach wykazano, że dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych zaobserwowano obumieranie płodów.¹²

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował:¹³

• Obumieranie zarodków ze zmniejszeniem liczebności miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodów u szczurów
• Zmiany kośćca płodów u królików

Co istotne, działania te obserwowano po zastosowaniu dawek, które nie wykazywały toksyczności dla samic, co wskazuje na wybiórczą toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁴

Działanie immunosupresyjne i fototoksyczne

Badania na myszach wykazały, że dazatynib powoduje zależną od dawki immunosupresję. Wykazano jednak, że ten efekt immunosupresyjny można skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹⁵

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, oceniających fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednakże badania in vivo przeprowadzone po jednorazowym podaniu leku samicom bezwłosych myszy nie wykazały działania fototoksycznego. W badaniach tych stosowano dawki powodujące narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).¹⁶

Badania rakotwórcze długoterminowe

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono dwuletnie badanie na szczurach. Zwierzętom podawano doustnie dazatynib w trzech różnych dawkach: 0,3; 1 i 3 mg/kg masy ciała na dobę. Największa z zastosowanych dawek powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁷

W badaniu tym odnotowano:¹⁸

• Statystycznie istotne zwiększenie łącznej częstości raka płaskonabłonkowego i brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększenie częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne wyników badań rakotwórczości u szczurów dla ludzi pozostaje nieustalone.¹⁹

Podsumowanie głównych wyników badań przedklinicznych dazatynibu