Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, określanych jako inhibitory kinazy proteinowej i jest klasyfikowany kodem ATC: L01EA02. Jego działanie opiera się na selektywnym hamowaniu aktywności enzymatycznej określonych kinaz zaangażowanych w procesy nowotworowe.¹

Mechanizm działania molekularnego

Dazatynib charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania na poziomie molekularnym. Substancja ta hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, a także szeregu innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) i receptora PDGFβ. Jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, wykazując aktywność przy stężeniu 0,6-0,8 nM. Co istotne z punktu widzenia efektywności działania, dazatynib wiąże się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną konformacją enzymu BCR-ABL, co zwiększa zakres jego działania terapeutycznego.²

Aktywność w badaniach in vitro

W warunkach laboratoryjnych (in vitro) dazatynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno warianty białaczki wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Badania niekliniczne wskazują, że dazatynib może skutecznie przełamywać oporność na imatynib wynikającą z różnych mechanizmów, takich jak:

• zwiększona ekspresja BCR-ABL – nadmierna produkcja białka onkogennego, co prowadzi do niewystarczającej blokady przez standardowe dawki imatynibu
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL – strukturalne zmiany w centrum aktywnym enzymu uniemożliwiające wiązanie imatynibu
• aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) – zapewniające komórkom nowotworowym przeżycie mimo blokady BCR-ABL
• zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową – prowadząca do aktywnego usuwania leku z komórek

Należy podkreślić, że dazatynib wykazuje wysoką aktywność już w stężeniach subnanomolarnych, efektywnie hamując aktywność kinaz rodziny SRC, co może tłumaczyć jego skuteczność w przypadkach oporności na imatynib.³

Aktywność w badaniach in vivo

Skuteczność dazatynibu potwierdzono w szeregu badań in vivo na modelach zwierzęcych. W kilku oddzielnych badaniach wykorzystujących mysi model przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wykazano, że dazatynib:

• zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej – hamując tym samym naturalny przebieg choroby i jej transformację w bardziej agresywną postać
• przedłuża czas przeżycia myszy z przeszczepionymi komórkami CML pochodzącymi od pacjentów
• wykazuje skuteczność wobec komórek białaczkowych zlokalizowanych w różnych narządach i tkankach
• wykazuje aktywność wobec komórek białaczkowych zlokalizowanych w ośrodkowym układzie nerwowym – co jest szczególnie istotne ze względu na fakt, że wiele leków przeciwnowotworowych nie penetruje bariery krew-mózg

Powyższe wyniki badań przedklinicznych stanowiły racjonalne uzasadnienie dla dalszego rozwoju klinicznego tej substancji.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych dazatynibu obejmował szereg badań o różnej konstrukcji i celach, umożliwiając kompleksową ocenę skuteczności i bezpieczeństwa tej substancji w różnych populacjach pacjentów z nowotworami hematologicznymi.

Badania wczesnych faz

Pierwsze dowody na skuteczność kliniczną dazatynibu uzyskano już w badaniu I fazy, w którym obserwowano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+). Badanie to objęło 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Kluczowym elementem obserwacji była trwałość uzyskanej odpowiedzi, którą potwierdzono we wszystkich analizowanych fazach CML i ALL Ph+, co dostarczyło wstępnych dowodów na długoterminową skuteczność leku.⁵

Badania fazy II

W celu dokładniejszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności dazatynibu przeprowadzono cztery otwarte, jednoramienne, niekontrolowane badania kliniczne II fazy. Badania te koncentrowały się na pacjentach z CML w różnych fazach zaawansowania:

• w fazie przewlekłej – najwcześniejszej i najlepiej rokującej postaci choroby
• w fazie akceleracji – pośrednim stadium choroby związanym z gorszym rokowaniem
• w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego – najbardziej zaawansowanej i agresywnej postaci CML

Do badań włączano pacjentów, u których stwierdzono oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję tego leku, co odzwierciedlało istotną klinicznie populację pacjentów wymagających alternatywnych opcji terapeutycznych. Dodatkowo przeprowadzono jedno randomizowane, nieporównawcze badanie u pacjentów w fazie przewlekłej po niepowodzeniu wstępnego leczenia imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Dawka początkowa dazatynibu w tych badaniach wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością jej modyfikacji w celu poprawy skuteczności lub opanowania działań niepożądanych.⁶

Badania fazy III

Dalszy rozwój kliniczny dazatynibu obejmował przeprowadzenie zaawansowanych badań III fazy:

• dwa randomizowane, otwarte badania porównujące różne schematy dawkowania dazatynibu – podawanie raz na dobę w porównaniu z podawaniem dwa razy na dobę, co miało na celu optymalizację schematu dawkowania pod kątem skuteczności i tolerancji
• otwarte, randomizowane, porównawcze badanie u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej – odpowiadające na potrzebę oceny skuteczności dazatynibu jako terapii pierwszego rzutu

Ocena skuteczności dazatynibu w badaniach klinicznych opierała się na wielowymiarowej analizie obejmującej:

• współczynnik odpowiedzi hematologicznej – oceniający normalizację parametrów morfologii krwi
• współczynnik odpowiedzi cytogenetycznej – określający redukcję lub eliminację komórek z chromosomem Philadelphia
• stałość odpowiedzi – mierzącą trwałość uzyskanych efektów terapeutycznych
• szacowany wskaźnik przeżycia – dostarczający dowodów na kliniczną skuteczność leku w zakresie najważniejszego parametru oceny terapii przeciwnowotworowej

W programie badań klinicznych dazatynibu oceniono łącznie 2712 pacjentów, co stanowi dużą grupę umożliwiającą wiarygodną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa tego leku. Warto podkreślić, że badania obejmowały zróżnicowaną populację pod względem wieku: 23% pacjentów miało co najmniej 65 lat, a 5% co najmniej 75 lat, co pozwala na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa preparatu również w grupie pacjentów starszych.⁷

Parametry oceny skuteczności

Skuteczność kliniczna dazatynibu w leczeniu białaczek z obecnością chromosomu Philadelphia oceniana jest przy użyciu standaryzowanych parametrów, które pozwalają na obiektywną ocenę efektów terapeutycznych:

Ocena tych parametrów w badaniach klinicznych dazatynibu pozwala na kompleksową analizę skuteczności leku na różnych poziomach odpowiedzi biologicznej, od normalizacji parametrów krwi obwodowej (odpowiedź hematologiczna), przez redukcję ilości komórek nowotworowych w szpiku kostnym (odpowiedź cytogenetyczna), aż po redukcję ilości transkryptu BCR-ABL na poziomie molekularnym (odpowiedź molekularna).