Właściwości farmakodynamiczne leku Clexane

Enoksaparyna sodowa, substancja czynna produktu leczniczego Clexane, jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów. Jej zasadniczą cechą jest rozdzielenie aktywności przeciwzakrzepowej i przeciwkrzepliwej standardowej heparyny, co przekłada się na unikalne właściwości farmakodynamiczne leku.¹

Ogólna charakterystyka aktywności przeciwkrzepliwej

Oczyszczona enoksaparyna sodowa charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa), która wynosi około 100 j.m./mg, przy jednoczesnej niskiej aktywności przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa) lub aktywności przeciwtrombinowej, wynoszącej około 28 j.m./mg. Stosunek tych aktywności wynosi 3,6, co stanowi kluczową cechę farmakodynamiczną enoksaparyny sodowej. Działanie przeciwzakrzepowe leku zachodzi przy udziale antytrombiny III (ATIII), co prowadzi do efektywnego działania przeciwzakrzepowego u ludzi.²

Dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne

Poza podstawową aktywnością anty-Xa i anty-IIa, enoksaparyna sodowa wykazuje także dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne, które zostały zidentyfikowane zarówno w badaniach z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, jak i w modelach nieklinicznych. Te dodatkowe mechanizmy działania obejmują:

• Zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa
• Indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (TFPI – Tissue Factor Pathway Inhibitor)
• Zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu

Wymienione mechanizmy w istotny sposób przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.³

Wpływ na parametry krzepnięcia

Enoksaparyna sodowa stosowana w dawkach profilaktycznych nie wpływa w istotny sposób na wartość czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Natomiast w przypadku stosowania leku w dawkach terapeutycznych wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności leku.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych

W badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie podczas hospitalizacji, zostało zrandomizowanych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) podskórnie raz na dobę (n=90), a druga grupa otrzymywała placebo (n=89) przez okres 3 tygodni. Wyniki badania wykazały, że częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo. W trakcie badania nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej ani epizodów poważnego krwawienia.⁵

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

W dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Grupa otrzymująca heparynę niefrakcjonowaną podawaną dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT

W obu przypadkach leczenie było skojarzone z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę). Pacjenci byli hospitalizowani przez minimum 2 doby, ale nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji lub wypisu. Obserwacja pacjentów trwała do 30. dnia.

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu. Częstość ta zmniejszyła się z 19,8% do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Redukcja ta utrzymywała się również po 30 dniach, kiedy to odnotowano zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego z 23,3% do 19,8% (redukcja ryzyka względnego o 15%).

W badaniu nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego.⁶

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

W dużym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym uczestniczyło 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Pacjentów zrandomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg), a następnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podanej podskórnie, po czym we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin
• Grupa otrzymująca dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin

Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez minimum 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej było odpowiednio modyfikowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (≥75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej kontynuowano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni.

W badaniu 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby. W przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano według ustalonego schematu:

• Bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu
• Z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji. Częstość ta wynosiła 9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej, co oznaczało redukcję ryzyka względnego o 17% (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin. […] W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p7

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową były widoczne już po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny we wszystkich kluczowych podgrupach wyróżnionych na podstawie:

• Wieku
• Płci
• Lokalizacji zawału
• Występowania cukrzycy w wywiadzie
• Wcześniejszego zawału mięśnia sercowego
• Typu podanego leku fibrynolitycznego
• Czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem

Istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną odnotowano zarówno u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), jak i u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p8

Dodatkowo, analiza złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) wykazała istotną przewagę enoksaparyny sodowej. Częstość występowania tego punktu końcowego była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiadało redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p9

W zakresie bezpieczeństwa stosowania, częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano również większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach: 0,8% w grupie enoksaparyny sodowej i 0,7% w grupie heparyny.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p10

Warto podkreślić, że korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji.¹¹

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie danych dostępnych w literaturze naukowej, stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha) wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zaznaczyć, że dane te mogą mieć pewne ograniczenia.¹²

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Istotne jest również, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie enoksaparyny sodowej u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).¹³

Przynależność do grupy farmakoterapeutycznej

Enoksaparyna sodowa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05.¹⁴

Clexane jest produkowany w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach, zawierającego jako substancję czynną enoksaparynę sodową. Jest to substancja biologiczna otrzymywana w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń.¹⁵