Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodą amidolityczną.¹

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym jest bardzo wysoka i wynosi około 100% w oparciu o aktywność anty-Xa. Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu osiągana jest po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i zależy od podanej dawki:³

Przy schemacie podawania produktu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa osiągają wartość 1,16 j.m./ml, a średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁴

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny obserwuje się określone właściwości farmakokinetyczne:⁵

• Przy dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest około 15% większy niż po podaniu pojedynczej dawki
• Przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu, przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki, z maksymalnym stężeniem około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem około 0,52 j.m./ml

Warto podkreślić, że objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki w zakresie od 100 do 200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne produktu podawanego zdrowym ochotnikom.⁶

Farmakokinetyka enoksaparyny wykazuje zależność liniową w stosunku do zalecanych dawek. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka, a wielokrotne podskórne podanie nie powoduje kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości 0,13 j.m./ml oraz 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu produktu w dawkach odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfację) i/lub depolimeryzację.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹¹

Eliminacja przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu.¹²

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem funkcja nerek ulega pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które było związane z nasileniem zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie spowodowany zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

• U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek – nieznaczne zwiększenie ekspozycji po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów dializowanych jest zbliżona do parametrów w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Jednakże, pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała po podaniu podskórnym.¹⁹

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano, że po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg):<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

• U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała
• U mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.²¹