Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne enoksaparyny sodowej (substancji czynnej produktu Clexane) obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego i genotoksycznego, a także wpływu na reprodukcję i rozwój płodu. Dane te stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa enoksaparyny sodowej stosowanej w warunkach klinicznych.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego przeprowadzono rozległe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na różnych gatunkach zwierząt. U szczurów i psów podawano enoksaparynę sodową drogą podskórną w dawce 15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni. Ponadto, przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i małpach, którym podawano produkt zarówno drogą podskórną, jak i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez dłuższy okres – 26 tygodni. Co istotne, w tych badaniach nie zaobserwowano żadnych istotnych działań niepożądanych, poza oczekiwanym działaniem przeciwzakrzepowym, właściwym dla tej klasy leków.²

Badania mutagenności i genotoksyczności

Potencjał mutagenny enoksaparyny sodowej został dokładnie oceniony w szeregu badań in vitro i in vivo. W badaniach in vitro zastosowano uznane metody oceny potencjału mutagennego, włączając:

• Test Amesa – podstawowy test mutagenności bakteryjnej, w którym nie wykazano potencjału mutagennego enoksaparyny sodowej³
• Test postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy – również z wynikiem negatywnym⁴
• Test aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich in vitro – nie wykazano aktywności klastogennej⁵

Dodatkowo, przeprowadzono badania in vivo, oceniające aberracje chromosomalne komórek szpiku kostnego szczura, które również nie wykazały potencjału genotoksycznego enoksaparyny sodowej. Podsumowując, kompleksowa ocena potencjału mutagennego i genotoksycznego nie dostarczyła dowodów na to, by enoksaparyna sodowa wykazywała takie właściwości.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Potencjalne działanie teratogenne enoksaparyny sodowej oceniano w badaniach na ciężarnych samicach szczura i królika. Zwierzętom podawano lek drogą podskórną w dawkach do 30 mg/kg na dobę, co stanowi dawkę znacznie przekraczającą dawki stosowane klinicznie u ludzi. W tych badaniach nie stwierdzono żadnych dowodów na działanie teratogenne enoksaparyny sodowej. Nie zaobserwowano również toksycznego wpływu na rozwój płodu przy zastosowanych dawkach.⁷

Oceniono również wpływ enoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze zwierząt. Samcom i samicom szczura podawano lek podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę. W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu enoksaparyny sodowej na płodność ani zdolności rozrodcze zarówno u samców, jak i samic szczura.⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących enoksaparyny sodowej wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, nawet przez dłuższy okres (do 26 tygodni) i przy relatywnie wysokich dawkach, nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych poza oczekiwanym działaniem farmakologicznym. Kompleksowe badania potencjału mutagennego i genotoksycznego nie wykazały takich właściwości, a badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne ani upośledzenie płodności. Te dane przedkliniczne uzupełniają profil bezpieczeństwa enoksaparyny sodowej, potwierdzając jej przydatność w warunkach klinicznych.⁹