Działania niepożądane leku Clexane

Enoksaparyna sodowa, substancja czynna leku Clexane, została przebadana u ponad 15 000 pacjentów w różnych badaniach klinicznych, obejmujących zarówno profilaktykę, jak i leczenie stanów zakrzepowo-zatorowych. Bezpieczeństwo leku zostało dokładnie ocenione w wielu grupach pacjentów, w tym u osób po zabiegach ortopedycznych i brzusznych, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich i zatorowością płucną, a także u chorych z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego.¹

Profil bezpieczeństwa stosowania

Profil bezpieczeństwa enoksaparyny sodowej jest dobrze poznany. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza. Schemat dawkowania różnił się w zależności od wskazania – od 4000 j.m. (40 mg) podskórnie raz na dobę w profilaktyce, do 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.²

Warto zauważyć, że profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w przedłużonym leczeniu ZŻG (zakrzepicy żył głębokich) i ZP (zatorowości płucnej) u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w standardowym leczeniu tych stanów.³

Krwotoki jako istotne działanie niepożądane

Powikłania krwotoczne należą do najpoważniejszych działań niepożądanych enoksaparyny. Duże krwotoki obserwowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów chirurgicznych. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne, jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub gdy towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.⁴

Ryzyko wystąpienia krwotoku wzrasta w obecności następujących czynników:

• zmiany organiczne powodujące krwawienie
• procedury inwazyjne
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę

⁵

Szczególne zagrożenia związane z powikłaniami neurologicznymi

Wśród rzadkich, ale potencjalnie bardzo poważnych działań niepożądanych należy wymienić krwiak okołordzeniowy (lub krwiak w kanale kręgowym). Powikłania te mogą skutkować różnego stopnia deficytami neurologicznymi, włącznie z długotrwałym lub trwałym porażeniem. Jest to szczególnie istotne podczas stosowania enoksaparyny w połączeniu z procedurami inwazyjnymi w obrębie kręgosłupa.⁶

Reakcje nadwrażliwości

Stosowanie enoksaparyny może wiązać się z wystąpieniem reakcji alergicznych, które występują często. Rzadko mogą wystąpić poważne reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. Takie reakcje wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego postępowania ratunkowego.⁷

Zaburzenia skórne

Wśród dermatologicznych działań niepożądanych występujących podczas stosowania enoksaparyny wymienia się:

• pokrzywkę, świąd, rumień (często)
• pęcherzowe zapalenie skóry (niezbyt często)
• łysienie, zapalenie naczyń skóry, martwicę skóry (rzadko)

Szczególną uwagę należy zwrócić na martwicę skóry, która występuje zwykle w miejscu wstrzyknięcia. Zjawisko to jest zazwyczaj poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością.⁸

W miejscu wstrzyknięcia mogą także pojawić się guzki zapalne, które nie są otorbionymi zbiornikami enoksaparyny. Te objawy zwykle przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.⁹

Po wprowadzeniu leku do obrotu zaobserwowano również przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), choć częstość tego powikłania nie jest znana.¹⁰

Zaburzenia hematologiczne

Wśród istotnych zaburzeń hematologicznych związanych ze stosowaniem enoksaparyny wymienia się:

• małopłytkowość i trombocytozę (często)
• eozynofilię (rzadko)
• małopłytkowość immunoalergiczną z zakrzepicą (rzadko) – szczególnie niebezpieczne powikłanie, które w niektórych przypadkach może prowadzić do zawału narządu lub niedokrwienia kończyny

¹¹

Zaburzenia wątroby

Stosowanie enoksaparyny bardzo często wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy). Rzadziej obserwuje się:

• uszkodzenie komórek wątroby (niezbyt często)
• cholestatyczne uszkodzenie wątroby (rzadko)

^{3 razy powyżej górnej granicy normy). Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby*. Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby*”>12}

Inne działania niepożądane

Do innych istotnych działań niepożądanych enoksaparyny należą:

• bóle głowy (często)
• reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn (często)
• osteoporoza występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące) (rzadko)
• hiperkaliemia (rzadko)

¹³

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania zdefiniowana została zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Clexane" data-section="Działania niepożądane" title="Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak * oznacza działanie niepożądane zgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego). Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (14

Szczególne uwagi dotyczące bezpieczeństwa

Czynniki ryzyka krwawień

Stosowanie enoksaparyny wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Należy do nich zaliczyć osoby z:

• organicznymi zmianami mogącymi powodować krwawienie
• inwazyjnymi procedurami diagnostycznymi lub terapeutycznymi w planie leczenia
• jednoczesnym stosowaniem leków wpływających na hemostazę (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe, inne antykoagulanty)
• zaawansowanym wiekiem
• niewydolnością nerek lub wątroby

¹⁵

Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych

W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie enoksaparyną i rozważyć następujące działania:

1. Ocenić stopień ciężkości krwawienia
2. W przypadku łagodnych krwawień może wystarczyć obserwacja pacjenta i czasowe wstrzymanie kolejnej dawki
3. W przypadku ciężkich krwotoków może być konieczne zastosowanie siarczanu protaminy, który jest częściowym antidotum dla enoksaparyny
4. W szczególnie ciężkich przypadkach – rozważyć przetoczenie preparatów krwiopochodnych

¹⁶

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

W trakcie leczenia enoksaparyną wskazane jest monitorowanie:

• Morfologii krwi, ze szczególnym uwzględnieniem liczby płytek krwi (ryzyko małopłytkowości)
• Aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferaz (bardzo częste zwiększenie aktywności)
• Parametrów krzepnięcia w przypadku dużego ryzyka krwawienia
• Poziomu potasu u pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii

^{3 razy powyżej górnej granicy normy) […] Rzadko: Hiperkaliemia* […] Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza.”>17}

Szczególną czujność należy zachować u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, gdyż ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, jak i krwotocznych, jest u nich zwiększone. Profil bezpieczeństwa stosowania enoksaparyny w tej grupie pacjentów jest jednak podobny do profilu obserwowanego w standardowym leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.¹⁸