Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Cynakalcet został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnego działania teratogennego, wpływu na płodność, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksyczności u młodych zwierząt. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku Cinacalcet Sandoz przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Działanie teratogenne i wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że cynakalcet nie wywierał działania teratogennego u królików przy dawce wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) (180 mg na dobę), obliczonej na podstawie AUC. Podobnie, u szczurów nieteratogenna dawka cynakalcetu była 4,4-krotnie większa (również na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana w leczeniu wtórnej HPT u ludzi.²

Badania wpływu na płodność samców i samic nie wykazały negatywnych efektów przy ekspozycji stanowiącej maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Warto jednak zaznaczyć, że margines bezpieczeństwa w populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę byłby około połowy wyżej wymienionych dawek.³

Wpływ na ciążę i rozwój płodu

U ciężarnych szczurów zaobserwowano nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki cynakalcetu. Ponadto, zmniejszona masa ciała płodów wystąpiła u szczurów w przypadkach, gdy u samic-matek pojawiła się ciężka hipokalcemia. Badania potwierdziły również, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego cynakalcetu. Należy jednak podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię, którą zaobserwowano w modelach zwierzęcych.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W trakcie badań toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach po podaniu wielokrotnych dawek cynakalcetu zaobserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Co istotne, takich zmian nie stwierdzono u psów i małp, jak również nie odnotowano ich w badaniach klinicznych, w których monitorowano występowanie zaćmy. Wiadomo, że zaćma może pojawiać się u gryzoni w wyniku hipokalcemii, co może tłumaczyć opisywane obserwacje.⁶

Badania in vitro

W badaniach in vitro określono wartości IC₅₀ dla przenośników serotoniny i kanałów K_ATP, które były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC₅₀ dla receptorów wapnia, oznaczane w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest w pełni ustalone, jednakże nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych psach ujawniły szereg działań niepożądanych związanych z podawaniem cynakalcetu, w tym:⁸

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie masy ciała i przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany węzłów chłonnych (ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom)

Wszystkie opisane działania niepożądane zaobserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej, która na podstawie AUC jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.⁹