Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na równowagę wapniową, sklasyfikowany jako „Inne leki przeciwprzytarczycowe” (kod ATC: H05BX01). Substancja ta wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, które przekłada się na możliwość skutecznego leczenia zaburzeń związanych z nieprawidłowym funkcjonowaniem przytarczyc.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, który bezpośrednio zmniejsza stężenie parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na zewnątrzkomórkowe stężenie wapnia. Receptory wykrywające wapń znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego stanowią kluczowy element mechanizmu regulacji wydzielania PTH. Zmniejszenie stężenia PTH pod wpływem cynakalcetu prowadzi do równoczesnego obniżenia stężenia wapnia w surowicy.²

Analiza farmakodynamiczna wykazała istotną korelację między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem cynakalcetu w organizmie. Co ważne, po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stabilnym poziomie w okresach pomiędzy kolejnymi dawkami leku.³

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Wtórna nadczynność przytarczyc u dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Badania te objęły łącznie 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT. Charakterystyka demograficzna uczestników badań była reprezentatywna dla ogólnej populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT.⁴

Wyjściowe średnie stężenia intact PTH (iPTH) wynosiły 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D, a ponad 90% stosowało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>5}

W porównaniu z grupą placebo, u pacjentów leczonych cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie:

• stężenia iPTH
• iloczynu wapniowo-fosforanowego (Ca × P)
• stężenia wapnia w surowicy
• stężenia fosforu w surowicy

Wyniki te wykazywały spójność we wszystkich trzech badaniach klinicznych.⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy tych badań, definiowany jako odsetek pacjentów osiągających stężenie iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l), został osiągnięty przez:

• 41% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4% w grupie placebo (badanie 1)
• 46% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 7% w grupie placebo (badanie 2)
• 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 6% w grupie placebo (badanie 3)

⁷

Około 60% pacjentów w grupie leczonej cynakalcetem osiągnęło co najmniej 30% redukcję stężenia iPTH. Efekt ten był obserwowany niezależnie od początkowych stężeń iPTH. Średnie obniżenie stężenia Ca × P, wapnia i fosforu w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁸

Warte podkreślenia jest, że obniżone stężenie iPTH oraz iloczyn Ca × P utrzymywały się do 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet wykazywał skuteczność niezależnie od:

• początkowego stężenia iPTH
• początkowej wartości iloczynu Ca × P
• typu stosowanej dializy (otrzewnowa lub hemodializa)
• czasu trwania dializoterapii
• podawania lub niepodawania steroli witaminy D

⁹

Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym statystycznie obniżeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, w tym:

• fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości
• N-telopeptydu
• wskaźników obrotu kostnego
• zwłóknienia kości

Analiza zbiorcza danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych z wykorzystaniem metody Kaplana-Meiera wykazała statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania złamań kości i zabiegów paratyreoidektomii w grupie otrzymującej cynakalcet w porównaniu z grupą kontrolną.¹⁰

Pacjenci niedializowani z wtórną HPT

Badania kliniczne prowadzone wśród niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i wtórną nadczynnością przytarczyc wykazały, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w stopniu porównywalnym do efektu obserwowanego u pacjentów dializowanych. Jednakże u pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających dializoterapii nie określono jeszcze:

• skuteczności leczenia w dłuższym okresie
• pełnego profilu bezpieczeństwa
• optymalnych dawek
• docelowych parametrów terapeutycznych

Istotne jest również to, że pacjenci niedializowani z PChN leczeni cynakalcetem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko hipokalcemii w porównaniu z pacjentami dializowanymi. Prawdopodobną przyczyną tego zjawiska jest niższe wyjściowe stężenie wapnia i/lub utrzymana diureza resztkowa.¹¹

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, porównującym cynakalcet z placebo pod kątem wpływu na ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny oraz występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu tym uczestniczyło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializoterapii.¹²

W pierwotnej analizie badanie nie osiągnęło głównego celu, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka:

• zgonu z dowolnej przyczyny
• zawału mięśnia sercowego
• hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej
• niewydolności serca
• obwodowego zdarzenia naczyniowego

Hazard względny (HR) wyniósł 0,93 (95% CI: 0,85; 1,02; p=0,112). Jednak wtórna analiza uwzględniająca początkową charakterystykę pacjentów wykazała niższy współczynnik HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, wynoszący 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).¹³

Wtórna HPT u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializoterapii oceniano w trzech badaniach klinicznych:

• dwóch badaniach z randomizacją i grupą kontrolną
• jednym badaniu jednoramiennym

¹⁴

Badanie 1 u dzieci

Badanie to miało charakter podwójnie zaślepionej próby kontrolowanej placebo, w którym uczestniczyło 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej cynakalcet (n=22) lub placebo (n=21). Badanie składało się z:

• 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki
• 6-tygodniowej fazy oceny skuteczności (EAP)
• 30-tygodniowego otwartego przedłużenia badania

<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 15

Średni wiek uczestników wynosił 13 lat (zakres: 6 do <18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie wyjściowe stężenie iPTH wynosiło 757,1 pg/ml (SD 440,1) w grupie cynakalcetu i 795,8 pg/ml (SD 537,9) w grupie placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia całkowitego w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 mg/dl (SD 0,5) w grupie cynakalcetu i 9,9 mg/dl (SD 0,6) w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka dobowa cynakalcetu wynosiła 1,0 mg/kg mc./dobę.<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 16

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, definiowany jako >30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od wartości początkowej podczas fazy EAP (tygodnie 25-30), został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie cynakalcetu w porównaniu z 19,0% w grupie placebo (p=0,02). Średnie stężenie wapnia w surowicy w grupie cynakalcetu utrzymywało się w granicach normy podczas fazy EAP. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zgonu związanego z ciężką hipokalcemią w grupie otrzymującej cynakalcet. ^{30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) stanowił 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet.”>17}

Badanie 2 u dzieci

Badanie to miało charakter otwarty, z udziałem 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku: 13 lat), którzy po randomizacji otrzymywali cynakalcet jako uzupełnienie standardowej terapii (n=27) lub wyłącznie standardową terapię (n=28). Większość uczestników (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 18

Średnie wyjściowe stężenie iPTH wynosiło 946 pg/ml (SD 635) w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 pg/ml (SD 732) w grupie otrzymującej wyłącznie standardową terapię. Średnie skorygowane stężenie wapnia całkowitego w surowicy na początku badania wynosiło 9,8 mg/dl (SD 0,6) w obu grupach. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a średnia maksymalna dawka dobowa wynosiła 0,55 mg/kg mc./dobę.¹⁹

W badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (>30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od wartości początkowej podczas EAP, tygodnie 17-20). Zmniejszenie iPTH o ≥30% od wartości wyjściowej podczas EAP uzyskało 22% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów otrzymujących wyłącznie standardową terapię. ^{30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17. do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP.”>20}

Badanie 3 u dzieci

Badanie 3 było 26-tygodniowym, jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku: 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydłużające skorygowany odstęp QT.<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 21

Średnia sucha masa ciała uczestników na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg mc. Większość pacjentów (89%) otrzymywała na początku badania sterole witaminy D. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło przynajmniej 12-tygodniowe leczenie.²²

U żadnego z pacjentów w przedziale wiekowym 2-5 lat nie zaobserwowano wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Stężenie iPTH zmniejszyło się o ≥30% od wartości początkowej u 71% (12 z 17) uczestników badania.<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 23

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu oceniano również u pacjentów z rakiem przytarczyc i pierwotną nadczynnością przytarczyc (HPT) w dedykowanych badaniach klinicznych. W jednym z nich uczestniczyło 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną HPT i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do paratyreoidektomii lub operacja zakończyła się niepowodzeniem).²⁴

Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w zakresie dawek od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.²⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Wyniki były następujące:

• U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l)
• U pacjentów z pierwotną HPT stężenie wapnia w surowicy obniżyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l)

²⁶

Docelowe zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l) osiągnęło 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc.²⁷

W kolejnym 28-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), lecz nie mogli zostać poddani zabiegowi usunięcia przytarczyc. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>28}

W badaniu tym cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą stopniowo zwiększano w celu utrzymania skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy w granicach normy. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) w stosunku do wartości wyjściowej osiągnął znacznie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).²⁹