Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cinacalcet Accord 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Właściwości cynakalcetu, składnika aktywnego leku Cinacalcet Accord, zostały szczegółowo przebadane w szeregu badań przedklinicznych, obejmujących ocenę potencjału teratogennego, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności, rakotwórczości oraz bezpieczeństwa stosowania u młodych osobników zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane uzyskane w tych badaniach.

Wpływ na rozwój płodu i rozrodczość

W badaniach teratogenności na królikach wykazano, że cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki ludzkiej stosowanej we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) (180 mg na dobę), określonej na podstawie AUC, nie wykazywał działania teratogennego. ¹ U szczurów nieteratogenna dawka cynakalcetu była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana w leczeniu wtórnej HPT. ²

Ocena wpływu cynakalcetu na płodność nie wykazała zaburzeń u samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Należy jednak zauważyć, że margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek. ³

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów odnotowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz ograniczenie spożycia pokarmu po podaniu największej dawki cynakalcetu. ⁴ Ponadto, u szczurów zaobserwowano zmniejszoną masę ciała płodów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. ⁵ Badania wykazały również, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików. ⁶

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że cynakalcet nie wykazuje potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. ⁷ Jednakże należy podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. ⁸

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych i rakotwórczych przeprowadzonych na gryzoniach, którym podawano wielokrotne dawki cynakalcetu, zaobserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. ⁹ Co istotne, efektów tych nie stwierdzono u psów i małp, a także nie odnotowano ich w badaniach klinicznych, w których monitorowano występowanie zaćmy. ¹⁰ Warto zaznaczyć, że zaćma u gryzoni może pojawiać się w wyniku hipokalcemii. ¹¹

Badania in vitro drugorzędowych celów molekularnych

W badaniach in vitro oceniono wpływ cynakalcetu na inne cele molekularne poza receptorami wapnia. Wartości IC50 dla przenośników serotoniny były 7-krotnie większe, a dla kanałów KATP 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. ¹² Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry. ¹³

Badania toksyczności na młodych zwierzętach

Przeprowadzono również badania toksyczności na młodych psach, w których zaobserwowano następujące efekty działania cynakalcetu:

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy ¹⁴
• Wymioty ¹⁵
• Zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała ¹⁶
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek ¹⁷
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości ¹⁸
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich ¹⁹
• Histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom) ²⁰

Wszystkie wymienione powyżej działania niepożądane zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej (na podstawie AUC), która jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją obserwowaną u pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę cynakalcetu podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc. ²¹