Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Właściwości farmakokinetyczne leku Cinacalcet Accord obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej. Parametry farmakokinetyczne cynakalcetu charakteryzują się specyficznym profilem, który determinuje jego działanie terapeutyczne i wpływa na schemat dawkowania.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym cynakalcet osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 2-6 godzin. Bezwzględna biodostępność leku u osób na czczo wynosi około 20-25%. Istotny wpływ na farmakokinetykę leku ma przyjmowanie go z pokarmem, które zwiększa biodostępność o około 50-80%. Warto podkreślić, że zawartość tłuszczu w posiłku nie wpływa na stopień zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu.²

Przy stosowaniu dawek przekraczających 200 mg obserwuje się zjawisko wysycenia wchłaniania, co najprawdopodobniej wynika z ograniczonej rozpuszczalności substancji czynnej.³

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 1000 litrów, co świadczy o znacznym stopniu dystrybucji substancji w organizmie. Lek w wysokim stopniu (około 97%) wiąże się z białkami osocza, natomiast w minimalnym stopniu przenika do erytrocytów. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu w osoczu zmniejsza się dwufazowo – początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi od 30 do 40 godzin.⁴

Stan stacjonarny (równowagi) stężenia cynakalcetu w osoczu jest osiągany po 7 dniach stosowania leku, przy minimalnej kumulacji. Farmakokinetyka cynakalcetu pozostaje niezmienna w czasie.⁵

Metabolizm

Cynakalcet podlega procesom metabolicznym z udziałem wielu enzymów, przy czym główną rolę odgrywają izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2 cytochromu P450. Metabolity cynakalcetu występujące w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁶

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych izoenzymów cytochromu P450 w stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych, w tym CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto lek nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁷

Eliminacja

Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i intensywnie metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji radioaktywności było wydalanie metabolitów przez nerki, które stanowiło około 80% podanej dawki. Pozostałe 15% dawki było odzyskiwane w kale.⁸

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

W zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę, wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) i Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) cynakalcetu wzrastają w sposób liniowy.⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istnieje wyraźna korelacja między stężeniem cynakalcetu w osoczu a jego wpływem na stężenie parathormonu (PTH). Po podaniu leku stężenie PTH obniża się do wartości minimalnej (nadir) po 2-6 godzinach, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Następnie, w miarę zmniejszania się stężenia cynakalcetu, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu leku, po czym zahamowanie wydzielania PTH utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce cynakalcetu w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny do profilu obserwowanego u zdrowych ochotników.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają istotnie na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC cynakalcetu jest około 2-krotnie większa, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – około 4-krotnie większa. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania cynakalcetu odpowiednio o 33% i 70%.¹³

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami osocza. Ponieważ dawkowanie leku dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawki.¹⁴

Płeć

U kobiet klirens cynakalcetu może być mniejszy niż u mężczyzn. Biorąc pod uwagę, że dawkowanie leku jest indywidualnie dostosowywane dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów pediatrycznych ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu raz na dobę, stężenie leku w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów.¹⁶

Przeprowadzona analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała brak istotnego wpływu czynników demograficznych, takich jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała oraz masa ciała na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁷

Palenie tytoniu

U osób palących tytoń klirens cynakalcetu jest większy niż u osób niepalących. Przyczyną tego zjawiska jest prawdopodobnie indukcja metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP1A2. W przypadku zaprzestania lub rozpoczęcia palenia przez pacjenta może wystąpić zmiana stężenia cynakalcetu w osoczu, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki leku.¹⁸