Właściwości farmakodynamiczne
Cinacalcet Accord 60 mg

Mechanizm działania cynakalcetu

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej substancji wpływających na homeostazę wapnia, dokładniej do substancji przeciwprzytarczycowych (kod ATC: H05B X01). Jego działanie opiera się na bezpośrednim zmniejszaniu stężenia parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń, znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, pełnią kluczową funkcję w regulacji wydzielania PTH.¹

Zmniejszenie stężenia PTH w wyniku działania cynakalcetu prowadzi do zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Istotną cechą mechanizmu działania jest korelacja między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem cynakalcetu w organizmie. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy pozostaje na stabilnym poziomie w okresie między kolejnymi dawkami leku.²

Skuteczność w wtórnej nadczynności przytarczyc

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Badania te objęły 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT. Charakterystyka demograficzna i początkowe parametry badanej populacji były reprezentatywne dla pacjentów dializowanych z wtórną HPT.³

Średnie początkowe stężenia nieaktywnego parathormonu (iPTH) wynosiły 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% przyjmowało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>4}

Efekty leczenia cynakalcetem

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach.⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml lub ≤ 26,5 pmol/l) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo w poszczególnych badaniach. Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło co najmniej 30% zmniejszenie stężenia iPTH, przy czym efekt ten był jednolity w całym zakresie początkowych stężeń iPTH.⁶

Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy iloczynu Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Efekty zmniejszenia stężenia iPTH i iloczynu Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia.⁷

Skuteczność cynakalcetu była niezależna od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D.⁸

Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości. W analizach danych zbiorczych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, metoda Kaplana-Meiera wykazała statystycznie istotnie niższe wskaźniki złamań kości i paratyreoidektomii w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.⁹

Cynakalcet u niedializowanych pacjentów

Badania kliniczne przeprowadzone u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wykazały, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu jak u pacjentów dializowanych. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono w pełni skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani punktów docelowych leczenia.¹⁰

Dotychczasowe badania wykazały, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub zachowanej diurezy resztkowej u tych pacjentów.¹¹

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, porównującym chlorowodorek cynakalcetu z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹²

W badaniu nie osiągnięto głównego celu, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny lub występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych długotrwałej dializie oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹⁴

Badanie 1 u dzieci (6-18 lat)

Pierwsze badanie było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat. Po randomizacji 22 pacjentów otrzymywało cynakalcet, a 21 placebo. Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 15

Średnia wieku uczestników na początku badania wynosiła 13 lat (zakres 6-18 lat). Zdecydowana większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D. Średnie wyjściowe stężenie iPTH wynosiło 757,1 (SD 440,1) pg/ml w grupie cynakalcetu i 795,8 (SD 537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosiło początkowo 9,9 (SD 0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (SD 0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka dobowa wynosiła 1,0 mg/kg/dobę.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 16

Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25 do 30) został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie cynakalcetu i 19,0% w grupie placebo (p=0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP utrzymywały się w granicach normy. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zgonu związanego z ciężką hipokalcemią w grupie otrzymującej cynakalcet.¹⁷

Badanie 2 u dzieci (6-18 lat)

Drugie badanie było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n=27) lub tylko standardową terapię (n=28).<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 18

Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie wyjściowe stężenie iPTH wynosiło 946 (SD 635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (SD 732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku wynosiło 9,8 (SD 0,6) mg/dl w obu grupach. Ostatecznie 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a średnia maksymalna dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.¹⁹

W tym badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20). Tylko 22% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów w grupie otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od wartości początkowej.²⁰

Badanie 3 u małych dzieci (8 miesięcy-6 lat)

Trzecie badanie było 26-tygodniowym jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa, przeprowadzonym u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 21

Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Łącznie 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia.²²

U żadnego z pacjentów w przedziale wiekowym 2-5 lat nie odnotowano wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Zmniejszenie stężenia iPTH o ponad 30% od wartości początkowej osiągnęło 71% (12 z 17) uczestników badania.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 23

Skuteczność w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Badanie u pacjentów z ciężką hiperkalcemią

W jednym badaniu klinicznym 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których były przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat. Średni czas leczenia wynosił 328 dni dla pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni dla pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc.²⁴

Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).²⁵

U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia obniżyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l).²⁶

U 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).²⁷

Badanie u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc

W 28-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo wzięło udział 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>28}

Cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, a następnie dawkę stopniowo zwiększano, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnął zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) oraz zmniejszenie o ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) od początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% oraz 84,8% vs 5,9%).²⁹