Właściwości farmakokinetyczne
Biseptol 120 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Biseptol

Produkt leczniczy Biseptol, dostępny w trzech dawkach (120 mg, 480 mg i 960 mg), zawiera dwie substancje czynne: sulfametoksazol i trimetoprim w stałej proporcji 5:1. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników leku ze szczególnym uwzględnieniem ich losów w organizmie.¹

Wchłanianie

Obie substancje czynne wchodzące w skład preparatu Biseptol charakteryzują się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność zarówno sulfametoksazolu jak i trimetoprimu wynosi około 85%. Po podaniu doustnym maksymalne stężenia w surowicy (Cmax) występują w ciągu 2-4 godzin. W przypadku dawki 800 mg sulfametoksazolu i 160 mg trimetoprimu (Biseptol 960), maksymalne stężenia w surowicy wynoszą odpowiednio 25-60 µg/mL dla sulfametoksazolu i 1-2 µg/mL dla trimetoprimu. Przy schemacie dawkowania dwa razy dziennie, stężenia maksymalne osiągają wartości około 40 µg/mL dla sulfametoksazolu i 2 µg/mL dla trimetoprimu, co zapewnia optymalny stosunek terapeutyczny obu składników.²

Dystrybucja

Sulfametoksazol i trimetoprim charakteryzują się odmiennym profilem dystrybucji w organizmie. Wiązanie z białkami osocza wynosi 70% dla sulfametoksazolu i 40% dla trimetoprimu. Objętość dystrybucji różni się znacząco między obiema substancjami czynnymi i wynosi 0,2 L/kg dla sulfametoksazolu oraz 1,6 L/kg dla trimetoprimu. Sulfametoksazol przenika głównie do kompartmentu pozakomórkowego, natomiast trimetoprim ulega szerokiej dystrybucji we wszystkich płynach organizmu.³

Szczególnie wysokie stężenia trimetoprimu występują w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego oraz w żółci. Obie substancje osiągają stężenia terapeutyczne w plwocinie, wydzielinie pochwy i płynie ucha środkowego. W tkankach proporcje stężeń trimetoprimu do sulfametoksazolu wynoszą od 1:2 do 1:10, natomiast w płynach pozakomórkowych około 1:20.⁴

Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego kotrimoksazolu jest dobre, przy czym stężenia trimetoprimu w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią 20-60% stężeń w surowicy, a stężenia sulfametoksazolu 12-50% wartości w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 1:15. Co istotne, stężenia obu substancji przekraczają minimalne stężenia hamujące (MIC) dla większości wrażliwych drobnoustrojów.⁵

Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim przenikają do mleka kobiecego oraz do krwiobiegu płodowego, co ma istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁶

Metabolizm

Trimetoprim jest metabolizowany w około 30% podanej dawki. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują na udział izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w jego tlenowym metabolizmie. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4-hydroksypochodne, z których część zachowuje aktywność przeciwbakteryjną.⁷

Sulfametoksazol ulega znacznie intensywniejszemu metabolizmowi, obejmującemu około 80% podanej dawki. Głównym szlakiem metabolicznym jest acetylacja, prowadząca do powstania N4-acetylopochodnej (stanowiącej około 40% dawki). W mniejszym stopniu zachodzi sprzęganie z kwasem glukuronowym. Dodatkowo sulfametoksazol podlega metabolizmowi oksydacyjnemu, którego pierwszy etap (tworzenie pochodnej hydroksyloaminowej) jest katalizowany przez izoenzym CYP2C9.⁸

Eliminacja

Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim są wydalane głównie przez nerki, z udziałem mechanizmów przesączania kłębuszkowego oraz czynnego wydzielania kanalikowego. Stężenia aktywnych form obu leków w moczu znacznie przekraczają ich stężenia we krwi. W ciągu 72 godzin od podania, z moczem eliminowane jest 84,5% podanej dawki sulfametoksazolu i 66,8% dawki trimetoprimu.⁹

Okres półtrwania w surowicy wynosi około 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek okresy półtrwania obu substancji ulegają istotnemu wydłużeniu, co wymaga modyfikacji dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne składników preparatu Biseptol wykazują zależność od wieku pacjentów pediatrycznych z prawidłową funkcją nerek. U noworodków w pierwszych dwóch miesiącach życia eliminacja zarówno trimetoprimu, jak i sulfametoksazolu jest zmniejszona. W późniejszym okresie obserwuje się zwiększenie klirensu i skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji dla obu substancji.¹¹

Różnice w parametrach farmakokinetycznych są najbardziej wyraźne u młodszych niemowląt (>1,7 miesiąca do 24 miesięcy) i stopniowo zmniejszają się wraz z wiekiem przy porównaniu z małymi dziećmi (od 1 roku do 3,6 lat), starszymi dziećmi (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłymi. Te zależności od wieku mają istotne znaczenie przy ustalaniu dawkowania u pacjentów pediatrycznych.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Ze względu na istotną rolę klirensu nerkowego w eliminacji trimetoprimu oraz fizjologiczne zmniejszanie się klirensu kreatyniny wraz z wiekiem, u pacjentów w podeszłym wieku należy spodziewać się obniżenia zarówno klirensu nerkowego, jak i całkowitego klirensu trimetoprimu.¹³

Wiek ma mniejszy wpływ na farmakokinetykę sulfametoksazolu, ponieważ klirens nerkowy sulfametoksazolu stanowi jedynie około 20% jego klirensu całkowitego.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okresy półtrwania w fazie eliminacji zarówno sulfametoksazolu, jak i trimetoprimu ulegają istotnemu wydłużeniu, co wymaga dostosowania schematu dawkowania.¹⁵

Wpływ różnych metod dializy na farmakokinetykę kotrimoksazolu przedstawia się następująco:

• Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa istotnie na eliminację kotrimoksazolu.¹⁶
• Trimetoprim i sulfametoksazol są usuwane w umiarkowanym stopniu podczas hemodializy i hemofiltracji. Zaleca się zwiększenie dawki kotrimoksazolu o 50% po każdej sesji hemodializy.¹⁷

U dzieci z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno być ustalane indywidualnie, w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Parametry farmakokinetyczne trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różnią się w sposób istotny od parametrów obserwowanych u osób zdrowych. Nie jest więc konieczna modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁹

Pacjenci z mukowiscydozą

U pacjentów z mukowiscydozą obserwuje się zwiększony klirens nerkowy trimetoprimu oraz zwiększony klirens metaboliczny sulfametoksazolu. W konsekwencji całkowity klirens osoczowy obu substancji jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawkowania.²⁰