Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biseptol (sulfametoksazol + trimetoprim) wchodzi w liczne istotne klinicznie interakcje lekowe wynikające zarówno z mechanizmów farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji z uwzględnieniem ich mechanizmów, klinicznych konsekwencji oraz zaleceń dla lekarzy.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Trimetoprim wykazuje działanie hamujące w stosunku do organicznego transportera kationów 2 (OCT2) oraz w mniejszym stopniu inhibitora CYP2C8. Z kolei sulfametoksazol działa jako słaby inhibitor CYP2C9. Interakcje farmakokinetyczne Biseptolu dotyczą głównie tych trzech mechanizmów.²

Interakcje z lekami transportowanymi przez OCT2

Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może istotnie wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z kotrimoksazolem. Do najważniejszych leków wchodzących w tego typu interakcje należą:³

• Dofetylid – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu, co prowadzi do znaczącego zwiększenia jego ekspozycji (AUC wzrasta o 103%, Cmax o 93%). Może to powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes.⁴
• Amantadyna i memantyna – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko zdarzeń neurologicznych takich jak majaczenie (delirium) i mioklonie.⁵
• Lamiwudyna – może nastąpić zwiększenie ekspozycji systemowej.⁶

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C8

Ze względu na hamujący wpływ trimetoprimu na CYP2C8, ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez ten enzym może się zwiększać przy jednoczesnym stosowaniu z kotrimoksazolem:⁷

• Paklitaksel i amiodaron – ze względu na wąski indeks terapeutyczny, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.⁸
• Dapson – jednoczesne stosowanie może powodować methemoglobinemię poprzez interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Konieczne jest monitorowanie pacjentów w kierunku methemoglobinemii. Zaleca się rozważenie alternatywnych terapii.⁹
• Repaglinid, rozyglitazon, pioglitazon – konieczne jest regularne monitorowanie pacjentów w kierunku hipoglikemii.¹⁰

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C9

Sulfametoksazol hamuje CYP2C9, co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na leki metabolizowane przez ten enzym:¹¹

• Kumaryny (warfaryna, acenokumarol, fenprokumon) – kotrimoksazol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe, co wymaga modyfikacji dawkowania. Konieczne jest kontrolowanie parametrów krzepnięcia u pacjentów otrzymujących kumaryny.¹²
• Fenytoina – kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny, wydłużając jej okres półtrwania o około 39% i zmniejszając klirens o około 27%.¹³
• Pochodne sulfonylomocznika (glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid, tolbutamid) – kotrimoksazol może zwiększać działanie hipoglikemizujące tych leków, powodując ryzyko hipoglikemii. Konieczne jest regularne monitorowanie glikemii.¹⁴

Inne interakcje farmakokinetyczne

Digoksyna – u niektórych pacjentów w podeszłym wieku kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu. Zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny w surowicy krwi.¹⁵

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie

Poza interakcjami farmakokinetycznymi, Biseptol może wchodzić w interakcje farmakodynamiczne lub o mechanizmie mieszanym z innymi lekami:¹⁶

• Leki mielosupresyjne i nefrotoksyczne – jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu z analogami nukleozydów, takrolimusem, azatiopryną lub merkaptopuryną może zwiększać częstość i nasilenie mielotoksycznych i nefrotoksycznych działań niepożądanych. Konieczne jest monitorowanie pacjentów w kierunku mielo- i/lub nefrotoksyczności.¹⁷
• Klozapina – należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną ze względu na ryzyko agranulocytozy.¹⁸
• Tiazydowe leki moczopędne – u pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi.¹⁹
• Metotreksat – kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy poprzez wypieranie z połączeń z białkami, zwiększając jego toksyczność. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat. Trimetoprim wykazuje powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej i może zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie w obecności czynników ryzyka (podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego). Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia.²⁰
• Pirymetamina – kotrimoksazol w połączeniu z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg może wywoływać niedokrwistość megaloblastyczną.²¹
• Leki oszczędzające potas – ze względu na działanie oszczędzające potas kotrimoksazolu, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny, blokerami receptora angiotensyny, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (np. spironolakton) i prednizolonem. Kombinacja tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii.²²
• Cyklosporyna – u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną obserwowano przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Prawdopodobną przyczyną jest działanie trimetoprimu.²³
• Leki hipoglikemizujące – rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Należy ostrzec pacjenta i zalecić częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność modyfikacji dawkowania doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu stosowania leku Biseptol.²⁴
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.²⁵

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa natomiast na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Ponadto, kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.²⁶

Interakcje z alkoholem

Biseptol (sulfametoksazol + trimetoprim) nie wykazuje bezpośrednich interakcji farmakologicznych z alkoholem, które byłyby klinicznie istotne. Należy jednak pamiętać, że alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane kotrimoksazolu, w szczególności:

• Spożywanie alkoholu może nasilać działanie hepatotoksyczne kotrimoksazolu, szczególnie u pacjentów z uprzednio istniejącymi chorobami wątroby
• Alkohol może potęgować działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, które może występować jako działanie niepożądane kotrimoksazolu
• Alkohol może również nasilać objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności czy wymioty
• U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną wywołaną przez kotrimoksazol, spożywanie alkoholu może nasilać objawy

W związku z powyższym, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii kotrimoksazolem, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, zaburzeniami czynności nerek, pacjentów w podeszłym wieku oraz osób przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą wchodzić w interakcje z kotrimoksazolem.

Tabela interakcji