Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Betesda 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Betesda (escytalopram)

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono kompletnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych. Decyzja ta została podjęta na podstawie wyników badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, które wykazały podobny profil działania escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu dane przedkliniczne dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Toksyczność sercowo-naczyniowa

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazują działanie kardiotoksyczne. Działanie to obejmowało wywoływanie zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowej ekspozycji na dawki powodujące ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Analizy wykazały, że kardiotoksyczność jest ściślej powiązana z maksymalnym stężeniem leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu szczurów, przy których nie obserwowano działań niepożądanych na serce, były 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Jednocześnie wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe od ekspozycji uzyskiwanej podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności prawdopodobnie wiąże się z nadmiernym wpływem na aminy biogenne, co jest wtórne do pierwotnego działania farmakologicznego escytalopramu. Skutkuje to efektem hemodynamicznym w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz niedokrwieniem mięśnia sercowego. Dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został jednak jednoznacznie wyjaśniony. Co istotne, dotychczasowe doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wykazały korelacji pomiędzy wynikami przedklinicznymi a działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza

W badaniach długoterminowych na szczurach zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba, po podawaniu escytalopramu i cytalopramu. Akumulacja fosfolipidów w najądrzu i wątrobie wystąpiła przy ekspozycji na lek porównywalnej do ekspozycji u ludzi. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Zjawisko fosfolipidozy (kumulacji fosfolipidów) obserwowano u zwierząt również w przypadku innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi nie zostało określone.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksycznego wpływu escytalopramu na rozwój płodów u szczurów stwierdzono działanie embriotoksyczne przy ekspozycji (mierzonej wartością AUC) przekraczającej narażenie obserwowane w warunkach klinicznych. Efekty te obejmowały zmniejszenie masy ciała płodów oraz przemijające opóźnienie kostnienia. Nie wykazano jednak zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania dotyczące okresu około- i pourodzeniowego wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji, przy narażeniu (mierzonym wartością AUC) przekraczającym ekspozycję występującą podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁸

Badania na zwierzętach dotyczące cytalopramu wykazały negatywny wpływ na parametry płodności, w tym: zmniejszenie wskaźnika płodności i wskaźnika ciąży, zmniejszenie liczby implantacji zarodków oraz powstawanie nieprawidłowej spermy. Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną podczas stosowania leku u ludzi. Dla escytalopramu brak jest odpowiednich danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu na płodność.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące escytalopramu wskazują, że przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych obserwowanych w badaniach na zwierzętach (kardiotoksyczność, fosfolipidoza, toksyczny wpływ na rozwój płodów) jest niskie, ponieważ efekty te występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u ludzi. Niemniej jednak, wyniki te podkreślają konieczność stosowania escytalopramu zgodnie z zaleceniami dawkowania, aby zminimalizować potencjalne ryzyko działań niepożądanych.¹⁰

* Dane dla cytalopramu wskazują na zmniejszenie wskaźnika płodności i ciąży, zmniejszenie liczby implantacji zarodków oraz nieprawidłowości spermy przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję kliniczną u ludzi.