Właściwości farmakokinetyczne
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne bendamustyny chlorowodorku

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Bendamustine Kabi, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, zawierającego jako substancję czynną bendamustynę chlorowodorek. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje parametry dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, nerek oraz w podeszłym wieku.¹

Dystrybucja bendamustyny w organizmie

Po podaniu dożylnym bendamustyna charakteryzuje się stosunkowo szybką dystrybucją w organizmie. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) po 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 120 mg/m² powierzchni ciała, podanej 12 osobom, wynosił zaledwie 28,2 minuty, co wskazuje na szybkie usuwanie leku z krwiobiegu.²

Objętość dystrybucji bendamustyny po 30-minutowej infuzji dożylnej wynosiła 19,3 L (centralna objętość dystrybucji). W warunkach stanu równowagi, po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji wahała się od 15,8 do 20,5 L. Tak niewielka objętość dystrybucji sugeruje, że dystrybucja bendamustyny ogranicza się głównie do przestrzeni płynów pozakomórkowych.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki bendamustyny jest jej znaczne wiązanie z białkami osocza. Ponad 95% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na biodostępność leku i jego interakcje z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek osocza.⁴

Biotransformacja bendamustyny

Bendamustyna podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Główną drogą metabolizmu jest hydroliza prowadząca do powstania monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Te metabolity powstają w wyniku nieezymatycznych procesów hydrolizy grupy bis(2-chloroetylo)aminowej.⁵

Inną ważną drogą metabolizmu jest metabolizm wątrobowy z udziałem cytochromu P450, głównie izoenzymu 1A2 (CYP1A2). W wyniku tego procesu powstają N-demetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna. Oznacza to, że substraty, inhibitory lub induktory CYP1A2 mogą potencjalnie wpływać na metabolizm bendamustyny.⁶

Trzecią istotną drogą metabolizmu bendamustyny jest sprzęganie z glutationem, co prowadzi do powstawania bardziej polarnych, rozpuszczalnych w wodzie koniugatów, które mogą być łatwiej wydalane z organizmu.⁷

Co ważne, badania in vitro wykazały, że bendamustyna nie hamuje aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Oznacza to, że lek ma niski potencjał wywoływania interakcji farmakokinetycznych poprzez hamowanie metabolizmu innych leków.⁸

Eliminacja bendamustyny

Bendamustyna charakteryzuje się stosunkowo szybką eliminacją z organizmu. Średni klirens całkowity po podaniu 12 osobom dawki 120 mg/m² powierzchni ciała w 30-minutowej infuzji dożylnej wynosił 639,4 mL/min, co wskazuje na efektywne usuwanie leku z krwiobiegu.⁹

Eliminacja bendamustyny i jej metabolitów zachodzi zarówno przez nerki, jak i z żółcią. W badaniach farmakokinetycznych stwierdzono, że około 20% podanej dawki wykrywano w moczu w ciągu 24 godzin po podaniu. Wskazuje to, że większość leku jest eliminowana drogami innymi niż nerkowa, prawdopodobnie głównie z żółcią.¹⁰

Metabolity bendamustyny wykrywane w moczu występują w następującej kolejności pod względem ilości wydalanej:

1. monohydroksybendamustyna
2. bendamustyna (w formie niezmienionej)
3. dihydroksybendamustyna
4. metabolit będący produktem utleniania
5. N-demetylobendamustyna

Taka kolejność świadczy o tym, że monohydroksybendamustyna jest głównym metabolitem wydalanym z moczem. ^{bendamustyna > dihydroksybendamustyna > metabolit będący produktem utleniania > N-demetylobendamustyna.”>11}

Z żółcią wydalane są głównie metabolity polarne, co jest zgodne z ogólną zasadą, że związki bardziej hydrofilowe łatwiej są eliminowane tą drogą.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodną postacią zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dL). U tych pacjentów parametry farmakokinetyczne, takie jak Cmax (maksymalne stężenie w osoczu), tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia), AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu), t1/2β (okres półtrwania w fazie eliminacji), objętość dystrybucji i klirens, nie uległy istotnym zmianom w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek.<sup data-drug="Bendamustine Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodną postacią zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 13

Zaobserwowano jednak odwrotną zależność między AUC oraz całkowitym klirensem bendamustyny a stężeniem bilirubiny w surowicy. Oznacza to, że w miarę wzrostu stężenia bilirubiny, AUC bendamustyny zwiększa się, a jej klirens maleje, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 mL/min, w tym również u pacjentów dializowanych, nie stwierdzono znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych (Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętość dystrybucji i klirens) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Sugeruje to, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę bendamustyny i prawdopodobnie nie wymagają dostosowania dawki.^{10 mL/min, w tym pacjentów dializowanych, nie stwierdzono znaczących różnic odnośnie parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>15}

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych uczestniczyli pacjenci w szerokim zakresie wiekowym, do 84 lat. Wyniki tych badań wskazują, że podeszły wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę bendamustyny. Oznacza to, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku wyłącznie na podstawie wieku.¹⁶