Właściwości farmakodynamiczne
Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne bendamustyny

Bendamustyna chlorowodorek, dostępna w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji o stężeniu 2,5 mg/ml, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, cytostatyków alkilujących (kod ATC: L01AA09). Substancja ta charakteryzuje się wyjątkowym mechanizmem działania w porównaniu do innych leków z tej grupy, co wpływa na jej skuteczność w różnych typach nowotworów.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowy mechanizm działania przeciwnowotworowego i cytobójczego bendamustyny polega na tworzeniu wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA poprzez alkilację. Proces ten prowadzi do zaburzenia funkcji macierzy DNA, upośledzenia syntezy DNA oraz mechanizmów jego naprawy, co w konsekwencji hamuje podziały komórkowe i prowadzi do śmierci komórek nowotworowych.²

Badania przedkliniczne skuteczności

Skuteczność przeciwnowotworowa bendamustyny została potwierdzona w licznych badaniach, zarówno in vitro jak i in vivo. W badaniach laboratoryjnych wykazano aktywność substancji wobec różnorodnych linii ludzkich komórek nowotworowych, w tym:³

• Rak piersi
• Niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc
• Rak jajnika
• Różne typy białaczki

Modele zwierzęce wykorzystane w badaniach in vivo obejmowały guzy pochodzenia:

• Mysiego
• Szczurzego
• Ludzkiego (ksenografty) – w tym czerniaka, raka piersi, mięsaka, chłoniaka, białaczki i drobnokomórkowego raka płuc

Unikalne właściwości farmakodynamiczne

Bendamustyna wyróżnia się na tle innych leków alkilujących szczególnym profilem działania wobec ludzkich komórek nowotworowych. Kluczową cechą jest brak lub bardzo niewielki stopień oporności krzyżowej w różnych liniach komórek nowotworowych, co przypisuje się względnie trwałej interakcji bendamustyny z DNA.⁴

W badaniach klinicznych zaobserwowano brak pełnej oporności krzyżowej między bendamustyną a:

• Antracyklinami
• Innymi lekami alkilującymi
• Rytuksymabem

Należy jednak zaznaczyć, że liczba ocenianych pacjentów w tych badaniach była stosunkowo niewielka.⁵

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Przewlekła białaczka limfocytowa

Wskazanie do stosowania bendamustyny w przewlekłej białaczce limfocytowej (PBL) oparto na wynikach prospektywnego, wieloośrodkowego badania randomizowanego, w którym porównano bendamustynę z chlorambucylem. W badaniu uczestniczyło 319 pacjentów z PBL w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta, którzy nie byli wcześniej leczeni.⁶

Schemat dawkowania w badaniu przedstawiał się następująco:

• Bendamustyna (BEN): 100 mg/m² pc., dożylnie, w dniu 1. i 2. cyklu leczenia
• Chlorambucyl (CLB): 0,8 mg/kg mc., w dniu 1. i 15. cyklu leczenia

W obu grupach pacjenci otrzymali 6 cykli leczenia. W celu zapobieżenia zespołowi rozpadu guza pacjentom podawano allopurynol.⁷

Wyniki badania wykazały istotne korzyści kliniczne na rzecz bendamustyny:

• Znacząco dłuższa mediana czasu przeżycia bez progresji choroby: 21,5 miesiąca dla BEN vs 8,3 miesiąca dla CLB (p<0,0001)
• Dłuższa mediana czasu trwania remisji: 19 miesięcy dla BEN vs 6 miesięcy dla CLB (p<0,0001)
• Brak istotnych statystycznie różnic w przeżyciu całkowitym (nie osiągnięto mediany)

Profil bezpieczeństwa w obu grupach był przewidywalny, bez niespodziewanych działań niepożądanych pod względem charakteru i częstości występowania. U 34% pacjentów konieczna była redukcja dawki bendamustyny, a u 3,9% pacjentów leczenie przerwano z powodu wystąpienia reakcji alergicznych.<sup data-drug="Bendamustine Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów otrzymujących BEN odnotowano znacząco dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby niż u pacjentów otrzymujących CLB (21,5 w stosunku do 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się w sposób istotny statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wynosiła 19 miesięcy dla pacjentów otrzymujących BEN i 6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących CLB (p 8

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Skuteczność bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu została potwierdzona w dwóch niekontrolowanych badaniach klinicznych fazy II.⁹

W kluczowym badaniu wieloośrodkowym wzięło udział 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, którzy byli oporni na wcześniejsze leczenie rytuksymabem (w monoterapii lub terapii skojarzonej). Pacjenci otrzymali co najmniej 3 wcześniejsze cykle chemioterapii lub terapii biologicznej, w tym średnio 2 cykle zawierające rytuksymab. Kwalifikowani do badania pacjenci nie wykazywali odpowiedzi na leczenie rytuksymabem lub doświadczali progresji choroby w ciągu 6 miesięcy po jego zastosowaniu.¹⁰

Schemat dawkowania bendamustyny w badaniu:

• 120 mg/m² pc. dożylnie w dniu 1. i 2. każdego cyklu leczenia
• Zaplanowano minimum 6 cykli leczenia, a rzeczywista liczba cykli zależała od odpowiedzi klinicznej

Wyniki leczenia ocenione przez niezależną komisję były następujące:

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 75%
• Odpowiedź całkowita (remisja całkowita oraz remisja całkowita niepotwierdzona): 17%
• Odpowiedź częściowa: 58%
• Mediana czasu trwania remisji: 40 tygodni

Bendamustyna podawana w tym schemacie była dobrze tolerowana przez pacjentów.¹¹

Drugie badanie przeprowadzono na bardziej heterogenicznej grupie 77 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, w tym również z przypadkami po transformacji w postać o wyższym stopniu złośliwości. Wszyscy pacjenci byli oporni na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi, progresja w ciągu 6 miesięcy lub wystąpienie działań niepożądanych). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 cykle, w tym średnio 2 cykle zawierające rytuksymab.¹²

W tym badaniu uzyskano:

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 76%
• Mediana czasu trwania odpowiedzi: 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI 22,1; 43,1)

¹³

Szpiczak mnogi

Skuteczność bendamustyny w leczeniu szpiczaka mnogiego oceniono w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z udziałem 131 pacjentów z zaawansowaną postacią choroby (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona). W badaniu porównano leczenie pierwszego wyboru za pomocą schematu bendamustyna + prednizon (BP) ze standardowym schematem melfalan + prednizon (MP).¹⁴

Schematy dawkowania stosowane w badaniu:

• Bendamustyna: 150 mg/m² pc. dożylnie w dniu 1. i 2. cyklu leczenia + prednizon
• Melfalan: 15 mg/m² pc. dożylnie w dniu 1. cyklu leczenia + prednizon

Średnia liczba cykli leczenia wynosiła 6,8 w grupie BP i 8,7 w grupie MP, przy czym czas trwania leczenia zależał od uzyskanej odpowiedzi klinicznej.¹⁵

Wyniki leczenia wykazały przewagę schematu BP nad MP w zakresie:

Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa stosowanych leków, jednak w grupie BP znacząco częściej konieczna była redukcja dawki.¹⁶