Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bendamustyny chlorowodorku

Bendamustyna chlorowodorek, jako lek cytostatyczny, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnie poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe obszary wymagające zachowania środków ostrożności podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Mielosupresja

U pacjentów leczonych bendamustyną chlorowodorkiem często występuje mielosupresja, która wymaga regularnego monitorowania parametrów hematologicznych. Kontrola powinna obejmować co najmniej cotygodniowe badanie:²

• liczby leukocytów
• liczby płytek krwi
• stężenia hemoglobiny
• liczby neutrofili

Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia zaleca się, aby liczba leukocytów wynosiła >4000/μL, a liczba płytek krwi >100 000/μL. Niedotrzymanie tych wartości może być podstawą do modyfikacji dawkowania lub wstrzymania leczenia.^{Zakażenia i podatność na infekcje}

Pacjenci otrzymujący bendamustynę są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich, czasem zagrażających życiu zakażeń. Obserwowano przypadki:⁴

• Ciężkich zakażeń bakteryjnych (sepsa, zapalenie płuc) – mogą kończyć się zgonem
• Zakażeń oportunistycznych:
  • Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP)
  • Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
  • Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV)

Szczególnie istotnym powikłaniem jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), która może mieć przebieg śmiertelny. Przypadki PML były raportowane głównie podczas stosowania bendamustyny w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem.⁵

Limfocytopenia i zmiany w subpopulacjach limfocytów

Leczenie bendamustyną często prowadzi do długotrwałej limfocytopenii (<600/μL) oraz zmniejszenia liczby limfocytów T pomocniczych CD4+ (<200/μL), które mogą utrzymywać się przez 7-9 miesięcy po zakończeniu terapii. Należy podkreślić, że limfocytopenia i redukcja limfocytów CD4+ jest bardziej wyraźna podczas stosowania bendamustyny w połączeniu z rytuksymabem.⁶

U pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ (<200/μL) należy rozważyć profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego i pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania objawów infekcji, takich jak gorączka czy dolegliwości ze strony układu oddechowego.⁷

W przypadku rozwoju zakażeń oportunistycznych należy rozważyć przerwanie stosowania bendamustyny.⁸

Rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

Rozpoznanie PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzenia PML wymagane jest przeprowadzenie odpowiednich badań diagnostycznych i wstrzymanie leczenia do czasu wykluczenia tego schorzenia.⁹

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i kolczystokomórkowy) u pacjentów leczonych bendamustyną. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, a szczególnie u tych z dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów skóry.¹⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B odnotowano przypadki reaktywacji zakażenia po wprowadzeniu leczenia bendamustyną. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu.¹¹ Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną należy przeprowadzić następujące działania:

• Zbadać wszystkich pacjentów w kierunku zakażenia wirusem HBV¹²
• W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem testu w kierunku WZW typu B (w tym pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których wykryto zakażenie w trakcie leczenia, konieczna jest konsultacja z hepatologiem doświadczonym w leczeniu WZW typu B¹³
• Nosicieli wirusa HBV leczonych bendamustyną należy dokładnie monitorować pod kątem objawów aktywnego zakażenia WZW typu B przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu¹⁴

Odczyny skórne

Podczas terapii bendamustyną mogą wystąpić różne odczyny skórne, od łagodnych (wysypka) po bardzo ciężkie, zagrażające życiu reakcje.¹⁵ Do poważnych reakcji należą:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Niektóre z tych reakcji kończyły się zgonem. Pacjenci muszą być poinformowani o możliwości wystąpienia powyższych działań niepożądanych i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się takich objawów.¹⁶

Należy zauważyć, że niektóre odczyny mogą wystąpić po podaniu bendamustyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, co utrudnia ustalenie dokładnego związku przyczynowo-skutkowego.¹⁷

Postępowanie w przypadku odczynów skórnych:

• Jeśli odczyny skórne wystąpią i postępują lub nasilają się podczas leczenia, należy wstrzymać lub przerwać terapię bendamustyną¹⁸
• W przypadku podejrzenia, że ciężkie odczyny skórne mają związek ze stosowaniem bendamustyny, leczenie należy definitywnie przerwać¹⁹

Zaburzenia czynności serca

U pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych bendamustyną należy:²⁰

• Dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi
• Stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie spada poniżej 3,5 mEq/L
• Wykonywać badanie EKG w ramach monitorowania

Podczas leczenia bendamustyną raportowano ciężkie przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. Pacjenci ze współistniejącą chorobą serca lub jej historią w wywiadzie wymagają szczególnie ścisłej obserwacji.²¹

Nudności i wymioty

W celu łagodzenia objawów nudności i wymiotów związanych z terapią bendamustyną można podawać leki przeciwwymiotne.²²

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych odnotowano wystąpienie zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem bendamustyną. Początek tego zespołu pojawia się zazwyczaj w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny. Bez odpowiedniego postępowania TLS może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zgonu.²³

Środki zapobiegawcze, które należy rozważyć przed rozpoczęciem leczenia, obejmują:²⁴

• Odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Dokładny monitoring parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego
• Podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol lub rasburykaza)

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny i allopurynolu, ponieważ zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po takim skojarzeniu leków.²⁵

Reakcje anafilaktyczne

Podczas badań klinicznych często obserwowano reakcje związane z infuzją bendamustyny. Objawy są zwykle łagodne i obejmują:²⁶

• Gorączkę
• Dreszcze
• Świąd
• Wysypkę

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zebrać od pacjenta wywiad dotyczący objawów wskazujących na wystąpienie reakcji związanych z infuzją.²⁷

U pacjentów, u których wystąpiły reakcje na infuzję, podczas kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków profilaktycznych, takich jak:²⁸

• Leki przeciwhistaminowe
• Leki przeciwgorączkowe
• Glikokortykosteroidy

Ważna informacja: pacjentom, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości 3. lub wyższego stopnia, zwykle nie podaje się ponownie bendamustyny.²⁹

Antykoncepcja i płodność

Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. W związku z tym należy przestrzegać następujących zasad:³⁰

• Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia bendamustyną
• Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas terapii i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki³¹
• Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki bendamustyny³²
• Ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności, mężczyźni powinni przed rozpoczęciem leczenia rozważyć konsultację w zakresie przechowywania nasienia³³

Wynaczynienie

W przypadku wynaczynienia należy zastosować następujące postępowanie:³⁴

• Natychmiast przerwać podanie pozanaczyniowe
• Wycofać igłę po krótkiej aspiracji
• Schłodzić okolice objęte wynaczynieniem
• Unieść kończynę

Dodatkowe leczenie, np. zastosowanie kortykosteroidów, nie przynosi wyraźnych korzyści.³⁵