Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wortioksetyna, substancja czynna leku Banavin, podlega intensywnym przemianom metabolicznym w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest oksydacja katalizowana przez enzym CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9. Ze względu na te mechanizmy metaboliczne, lek może wchodzić w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi, które wpływają na aktywność tych enzymów.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę

Podczas stosowania wortioksetyny należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje z lekami wpływającymi na układ serotoninergiczny oraz na metabolizm wortioksetyny. Poniżej przedstawiono najważniejsze grupy leków, które mogą wchodzić w interakcje z wortioksetyną.²

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO są bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania z wortioksetyną ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Nie wolno rozpoczynać podawania wortioksetyny przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Podobnie, stosowanie wortioksetyny należy przerwać na minimum 14 dni przed rozpoczęciem terapii takim inhibitorem.³

Również stosowanie odwracalnych selektywnych inhibitorów MAO-A (np. moklobemidu) w połączeniu z wortioksetyną jest przeciwwskazane. W sytuacjach, gdy takie leczenie skojarzone jest bezwzględnie konieczne, dodany lek należy podawać w minimalnej dawce i prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów zespołu serotoninowego.⁴

Podobnie, odwracalne nieselektywne inhibitory MAO (np. antybiotyk linezolid) są przeciwwskazane w leczeniu skojarzonym z wortioksetyną. Jeżeli takie połączenie jest niezbędne, konieczne jest stosowanie minimalnej dawki dodanego leku i ścisłe monitorowanie pacjenta.⁵

W przypadku nieodwracalnych selektywnych inhibitorów MAO-B (selegilina, razagilina), chociaż ryzyko zespołu serotoninowego jest mniejsze niż przy stosowaniu inhibitorów MAO-A, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów zespołu serotoninowego.⁶

Leki o działaniu serotoninergicznym

Jednoczesne stosowanie wortioksetyny z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Do takich leków należą:

• Opioidy (w tym tramadol) – mogą nasilać działanie serotoninergiczne⁷
• Tryptany (np. sumatryptan) – leki stosowane w leczeniu migreny⁸
• Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – mogą powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego⁹

Leki obniżające próg drgawkowy

Wortioksetyna, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym, może obniżać próg drgawkowy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wortioksetyny z innymi lekami, które mogą obniżać próg drgawkowy, takimi jak:

• Leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, SSRI, SNRI)
• Neuroleptyki (pochodne fenotiazyny, tioksantenu i butyrofenonu)
• Meflochina
• Bupropion
• Tramadol¹⁰

Elektrowstrząsy (ECT)

Brak jest wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego jednoczesnego stosowania wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w takich przypadkach.¹¹

Inhibitory enzymów cytochromu P450

Inhibitory CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na wortioksetynę. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano 2,3-krotny wzrost AUC wortioksetyny po jednoczesnym podaniu bupropionu (silnego inhibitora CYP2D6). W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w przypadku dołączenia silnego inhibitora CYP2D6 do terapii wortioksetyną, może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszej dawki wortioksetyny.¹²

Inhibitory CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 mają umiarkowany wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny. Po dołączeniu ketokonazolu (inhibitora CYP3A4/5 i glikoproteiny P) obserwowano 1,3-krotny wzrost AUC wortioksetyny, a po dołączeniu flukonazolu (inhibitora CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) – 1,5-krotny wzrost AUC. W typowych przypadkach nie jest konieczne dostosowanie dawki wortioksetyny.¹³

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) lub inhibitorów CYP2C9 (np. flukonazol, amiodaron) może prowadzić do większego wzrostu ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki wortioksetyny.¹⁴

Induktory cytochromu P450

Substancje będące induktorami wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) mogą znacząco zmniejszać stężenie wortioksetyny we krwi. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano 72% zmniejszenie AUC wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta może być konieczne dostosowanie (zwiększenie) dawki wortioksetyny w przypadku stosowania jej z silnymi induktorami enzymów.¹⁵

Interakcje wortioksetyny z alkoholem

Badania wykazały, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki wortioksetyny (20 mg lub 40 mg) z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) zdrowym ochotnikom nie wpływa na farmakokinetykę wortioksetyny ani nie powoduje istotnych zaburzeń funkcji poznawczych w porównaniu z placebo. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, nie zaleca się spożywania alkoholu podczas terapii wortioksetyną.¹⁶

Alkohol może nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego. Połączenie alkoholu z wortioksetyną może również negatywnie wpływać na stan kliniczny pacjentów z depresją, nasilając objawy depresji lub lęku.

Możliwy wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze

Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu wortioksetyny na parametry krzepnięcia (INR, wartości protrombiny, stężenia warfaryny) po jednoczesnym podaniu z warfaryną. Podobnie, nie odnotowano znaczącego wpływu na funkcję płytek krwi przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem acetylosalicylowym. Jednak ze względu na możliwe interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wortioksetyny z:¹⁷

• Doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (np. warfaryną)
• Lekami przeciwpłytkowymi (np. klopidogrelem)
• Lekami przeciwbólowymi, takimi jak kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Wpływ na substraty cytochromu P450

Badania in vitro i in vivo wykazały, że wortioksetyna nie wywiera istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450. Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy:¹⁸

• CYP2C19 (metabolizm omeprazolu, diazepamu)
• CYP3A4/5 (metabolizm etynyloestradiolu, midazolamu)
• CYP2B6 (metabolizm bupropionu)
• CYP2C9 (metabolizm tolbutamidu, S-warfaryny)
• CYP1A2 (metabolizm kofeiny)
• CYP2D6 (metabolizm dekstrometorfanu)

Inne istotne interakcje

Lit i tryptofan: Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania wortioksetyny z litem. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym stosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi substancjami.¹⁹

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu: Istnieją doniesienia o możliwości uzyskania fałszywie dodatnich wyników testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów przyjmujących wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu i rozważyć potwierdzenie wyniku za pomocą alternatywnej techniki analitycznej, np. metod chromatograficznych.²⁰

Tabela interakcji z wortioksetyną

Zespół serotoninowy – kluczowa interakcja

Zespół serotoninowy to potencjalnie zagrażający życiu stan, który może wystąpić w wyniku interakcji wortioksetyny z innymi lekami zwiększającymi stężenie serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:

• Zmiany stanu psychicznego (pobudzenie, halucynacje, śpiączka)
• Niestabilność autonomicznego układu nerwowego (tachykardia, labilność ciśnienia tętniczego, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (hiperrefleksja, brak koordynacji)
• Objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka)

Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, szczególnie istotne jest unikanie jednoczesnego stosowania wortioksetyny z inhibitorami MAO oraz innymi lekami o silnym działaniu serotoninergicznym.

Pacjenci i personel medyczny powinni być świadomi objawów zespołu serotoninowego i natychmiast zgłaszać wszelkie niepokojące objawy podczas leczenia wortioksetyną, szczególnie po włączeniu nowego leku do schematu terapeutycznego.