Właściwości farmakokinetyczne wortioksetyny

Lek Banavin zawiera substancję czynną wortioksetynę w postaci bromowodorku, dostępną w tabletkach powlekanych o mocy 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg. Profil farmakokinetyczny wortioksetyny charakteryzuje się szeregiem specyficznych właściwości, które determinują jej działanie w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych leku.¹

Proces wchłaniania

Wortioksetyna po podaniu doustnym wykazuje dobre, choć relatywnie powolne wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po upływie 7-11 godzin od momentu przyjęcia leku. Analiza parametrów farmakokinetycznych wskazuje, że po podaniu wielokrotnych dawek 5, 10 lub 20 mg/dobę, średnie wartości Cmax mieszczą się w zakresie 9-33 ng/ml. Warto podkreślić, że bezwzględna biodostępność wortioksetyny jest wysoka i wynosi 75%. Istotnym aspektem z klinicznego punktu widzenia jest brak wpływu pokarmu na farmakokinetykę wortioksetyny, co pozwala na elastyczne przyjmowanie leku względem posiłków.²

Dystrybucja w organizmie

Wortioksetyna charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji (Vss) wynoszącą 2600 l, co świadczy o intensywnej dystrybucji substancji poza naczynia krwionośne i jej dobrym przenikaniu do tkanek. Lek wykazuje również bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, który mieści się w zakresie 98-99%. Ważną cechą jest niezależność stopnia wiązania od stężenia wortioksetyny w osoczu, co zapewnia stabilny profil dystrybucji w szerokim zakresie stężeń terapeutycznych.³

Metabolizm wortioksetyny

Wortioksetyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym szlakiem biotransformacji jest oksydacja katalizowana przez izoenzym CYP2D6. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczą również izoenzymy CYP3A4/5 oraz CYP2C9. Po procesach oksydacyjnych następuje sprzęganie metabolitów z kwasem glukuronowym. Główny metabolit wortioksetyny nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁴

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest, że wortioksetyna nie wykazuje istotnego hamującego ani indukującego wpływu na aktywność izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy. Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem glikoproteiny P (P-gp), co również ma znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁵

Proces eliminacji

Wortioksetyna charakteryzuje się długim okresem półtrwania eliminacji wynoszącym średnio 66 godzin oraz klirensem 33 l/h po podaniu doustnym. Metabolity wortioksetyny są eliminowane głównie przez nerki – około 2/3 nieaktywnych metabolitów jest wydalane z moczem, natomiast pozostała 1/3 z kałem. Z kałem wydalane są jedynie nieznaczne ilości niezmienionej wortioksetyny. Stabilne stężenie leku w osoczu (stan stacjonarny) jest osiągane po około 2 tygodniach regularnego przyjmowania.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka wortioksetyny charakteryzuje się liniowością w badanym zakresie dawek od 2,5 do 60 mg/dobę i nie wykazuje zależności od czasu stosowania. Zgodnie z długim okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5-6 na podstawie parametru AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek w zakresie 5-20 mg/dobę. Liniowość farmakokinetyki w szerokim zakresie dawek ułatwia przewidywanie stężeń leku w organizmie i dostosowanie dawkowania.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się zwiększone narażenie na wortioksetynę o 27% (zarówno Cmax jak i AUC) w porównaniu z młodszymi pacjentami (≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek 10 mg/dobę. Z tego względu u pacjentów w wieku ≥65 lat zaleca się stosowanie najmniejszej skutecznej dawki początkowej 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu dawek większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę w tej grupie wiekowej.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, oceniane zgodnie z formułą Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie), powodują stosunkowo niewielki wzrost narażenia na wortioksetynę (do 30%) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i Cmax były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg. Ze względu na minimalne zmiany w farmakokinetyce, nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od stopnia wydolności nerek.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wortioksetyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh (kategorie A, B i C). U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmiany w parametrze AUC były niewielkie (mniejsze o mniej niż 10%). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C w skali Child-Pugh) wartości AUC były większe o 10%. Wartości Cmax były obniżone o mniej niż 25% we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niewielki wpływ dysfunkcji wątroby na parametry farmakokinetyczne wortioksetyny, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁰

Wpływ polimorfizmu genetycznego CYP2D6

Istotny wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny ma polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6. U osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 (tzw. poor metabolizers) stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe niż u osób z prawidłową aktywnością tego enzymu. Należy mieć na uwadze, że jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem CYP2D6 może dodatkowo zwiększyć narażenie na lek.¹¹

Z drugiej strony, u osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości obserwowanych u osób z prawidłowym metabolizmem przyjmujących dawki 5-10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki u osób z różnymi fenotypami CYP2D6.¹²

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny badano również w populacji pediatrycznej (7-17 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania obejmowały analizę z wykorzystaniem modelu populacyjnego opartego na danych z badania farmakokinetycznego oraz dwóch badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Wyniki wykazały, że parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne do parametrów obserwowanych u osób dorosłych.¹³