Właściwości farmakodynamiczne
Banavin 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Banavin (wortioksetyna)

Lek Banavin, zawierający jako substancję czynną bromowodorek wortioksetyny, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX26). Dostępny jest w postaci tabletek powlekanych zawierających 5 mg, 10 mg, 15 mg lub 20 mg wortioksetyny.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania wortioksetyny jest złożony i polega na bezpośrednim modulowaniu aktywności receptorów serotoninergicznych oraz hamowaniu aktywności transportera serotoniny (5-HT). Dane z badań nieklinicznych wskazują, że wortioksetyna wykazuje następujące działania na receptory serotoninergiczne:²

• antagonizm wobec receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D
• częściowy agonizm receptora 5-HT1B
• agonizm receptora 5-HT1A
• inhibicja transportera 5-HT

Dzięki tej wielokierunkowej aktywności, wortioksetyna moduluje neuroprzekaźnictwo w kilku układach, głównie serotoninergicznym, ale również w układach noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Ta wieloraka aktywność receptorowa uważana jest za odpowiedzialną za działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną w badaniach na zwierzętach. Należy jednak zaznaczyć, że dokładny udział poszczególnych miejsc docelowych w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny, a bezpośrednie przenoszenie wyników badań na zwierzętach na ludzi wymaga ostrożności.³

Zajęcie transportera serotoniny

W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT (¹¹C-MADAM lub ¹¹C-DASB) u ludzi określono ilościowo stopień zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu różnych dawek wortioksetyny. Wyniki wykazały następujące zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu:⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów z MDD

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny zostały potwierdzone w programie klinicznym obejmującym ponad 6700 pacjentów, z których ponad 3700 otrzymywało wortioksetynę w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących dużego zaburzenia depresyjnego (MDD). W celu oceny krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki u dorosłych pacjentów (w tym u osób w podeszłym wieku).⁵

W 9 z 12 badań wykazano skuteczność wortioksetyny przynajmniej w jednej grupie dawkowania, co potwierdzono przez uzyskanie co najmniej 2-punktowej różnicy względem placebo w Skali Depresji Montgomery Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność kliniczna została dodatkowo potwierdzona przez odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź i remisję, oraz przez poprawę wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Zaobserwowano, że skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki.⁶

Meta-analiza (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w Tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała następujące różnice względem placebo:<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w Tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p7

Zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią na leczenie również potwierdziła skuteczność wortioksetyny. Odsetek pacjentów z odpowiedzią wynosił od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI).<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p8

Badania wykazały również, że wortioksetyna w dawkach 5-20 mg/dobę była skuteczna wobec szerokiego zakresu objawów depresji, co potwierdzono na podstawie poprawy wyników we wszystkich poszczególnych punktach skali MADRS.⁹

Badanie porównawcze z agomelatyną

W 12-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu ze zmienną dawką, porównującym wortioksetynę (10 lub 20 mg/dobę) z agomelatyną (25 lub 50 mg/dobę) u pacjentów z MDD, wortioksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad agomelatyną. Potwierdzono to lepszym całkowitym wynikiem w skali MADRS oraz klinicznie istotną poprawą mierzoną odsetkiem pacjentów z odpowiedzią i remisją, a także lepszym wynikiem w skali CGI-I.¹⁰

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wortioksetyny zostało potwierdzone w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, u których uzyskano remisję po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy leczenia wortioksetyną (5 lub 10 mg/dobę) lub do grupy otrzymującej placebo. Następnie byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (maksymalnie do 64 tygodni). Wyniki wykazały, że wortioksetyna była istotnie lepsza od placebo (p=0,004) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był czas do wystąpienia nawrotu MDD. Współczynnik ryzyka wynosił 2,0, co oznacza, że ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie otrzymującej wortioksetynę.¹¹

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność wortioksetyny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) cierpiących na depresję oceniano w 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki (n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę). Wyniki wykazały, że wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała istotną przewagę nad placebo, co potwierdzono poprawą całkowitych wyników w skalach MADRS i HAM-D24. Działanie wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM).¹²

Skuteczność u pacjentów z dużą depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi

Wortioksetyna wykazała również skuteczność u pacjentów z dużą depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych. Ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku MADRS w tygodniu 6/8 wahała się od 2,8 do 7,3 punktów u pacjentów z dużą depresją oraz od 3,6 do 7,3 punktów u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (analiza MMRM). W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna w tej podgrupie pacjentów. Ponadto, długoterminowe badanie zapobiegania nawrotom potwierdziło utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów.¹³

Wpływ wortioksetyny na funkcje poznawcze

Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) w zakresie wpływu na funkcje poznawcze badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych oraz w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku, wszyscy pacjenci mieli rozpoznane MDD. Oceny dokonywano za pomocą testu DSST (ang. Digit Symbol Substitution Test).¹⁴

Wyniki pokazały, że wortioksetyna wykazywała statystycznie istotny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, z zakresem poprawy od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna istotnie różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu wyników do zmiany MADRS, efekt wortioksetyny utrzymał się (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p15

W jednym z badań oceniano również wpływ wortioksetyny na wydolność funkcjonalną przy użyciu testu UPSA (ang. University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Wortioksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo, z wynikiem 8,0 dla wortioksetyny w porównaniu do 5,1 dla placebo (p=0,0003).¹⁶

W badaniach subiektywnej oceny funkcji poznawczych, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenie za pomocą kwestionariusza PDQ (ang. Perceived Deficits Questionnaire) dotyczącego postrzegania deficytów z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Nie wykazano jednak istotnej różnicy w stosunku do placebo w ocenie za pomocą kwestionariusza oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire), gdzie wynik wynosił -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).¹⁷

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania

Ogólny profil bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny oceniano w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek w zakresie od 5 do 20 mg/dobę. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo.¹⁸

Objawy odstawienia

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Wyniki nie wykazały klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo w zakresie częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia, zarówno po krótkotrwałym (6-12 tygodni), jak i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną.¹⁹

Wpływ na funkcje seksualne

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo. W badaniach z wykorzystaniem skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX nie wykazały istotnych różnic w porównaniu z placebo przy stosowaniu wortioksetyny w dawkach 5-15 mg/dobę. Natomiast przy dawce 20 mg/dobę obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo, z różnicą w częstości wynoszącej 14,2% (95% CI [1,4; 27,0]).²⁰

Przeprowadzono również 8-tygodniowe badanie porównawcze z escytalopramem, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej przez co najmniej 6 tygodni inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI: cytalopram, paroksetyna lub sertralina), u których występowało niskie nasilenie objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołane przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wyniki wykazały, że wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę powodowała statystycznie istotnie mniej dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8. tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie między grupą otrzymującą wortioksetynę (162 (74,7%)) a grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057). W obu grupach terapeutycznych utrzymywało się działanie przeciwdepresyjne.²¹

Wpływ na inne parametry bezpieczeństwa

Wortioksetyna, w porównaniu z placebo, nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano również klinicznie istotnych zmian w ocenie czynności wątroby i nerek.²²

W badaniach klinicznych wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną odstępu QTc u zdrowych osób, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie zaobserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc.²³

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę), z zastosowaniem stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę):²⁴

• jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD
• drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD

Oba badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną. Do randomizacji włączono tylko pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w okresie wprowadzającym (badanie dzieci: N = 540 z 677 ogółem, badanie młodzieży: N = 616 z 777 ogółem).²⁵

Wyniki badania u dzieci w wieku 7-11 lat

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy wortioksetyną (10 i 20 mg/dobę) a placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Również fluoksetyna (20 mg/dobę) nie odróżniała się od placebo. Dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) także nie wykazano nominalnie istotnej różnicy w porównaniu z placebo.²⁶

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% pacjentów otrzymujących wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę, 0,7% otrzymujących placebo, natomiast w grupie fluoksetyny żaden pacjent nie przerwał leczenia.²⁷

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Nudności, wymioty i bóle brzucha były zgłaszane częściej w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie placebo.²⁸

W trakcie badania monitorowano myśli i zachowania samobójcze. W 4-tygodniowym okresie wprowadzającym, prowadzonym metodą ślepej próby, myśli i zachowania samobójcze jako zdarzenia niepożądane zgłoszono u 2 z 677 pacjentów (0,3%) otrzymujących placebo. W 8-tygodniowym okresie leczenia, myśli i zachowania samobójcze zgłoszono u 1 ze 149 pacjentów (0,7%) otrzymujących wortioksetynę 10 mg/dobę oraz u 1 ze 153 pacjentów (0,7%) otrzymujących placebo.²⁹

Dodatkowo w skali oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (C-SSRS) zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” zgłoszono u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia: u 1 ze 153 pacjentów (0,7%) otrzymujących wortioksetynę 20 mg/dobę, u 1 ze 153 pacjentów (0,7%) otrzymujących placebo oraz u 3 z 82 pacjentów (3,7%) leczonych fluoksetyną. Ogólnie myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych.³⁰

Wyniki badania u młodzieży w wieku 12-17 lat

W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (CDRS-R). Również referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się istotnie statystycznie od placebo w zakresie całkowitego wyniku CDRS-R.³¹

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha i myśli samobójczych u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%), w porównaniu z wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Główne przyczyny przerwania leczenia to myśli samobójcze, nudności i wymioty.³²

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy.³³

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę: 6/161 [3,7%], fluoksetyna: 6/153 [3,9%], placebo: 0/154 [0%]). W ocenie za pomocą skali C-SSRS nie stwierdzono istotnych różnic między grupami terapeutycznymi.³⁴

Istotne jest, że wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wortioksetynę w dużym zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat.³⁵