Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Banavin

Przeprowadzone badania przedkliniczne wortioksetyny, substancji aktywnej leku Banavin, dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego preparatu. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ogólnej, potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój, a także analizę ryzyka dla środowiska naturalnego.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach, podawanie wortioksetyny wiązało się z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Najczęściej obserwowano:²

• Nadmierne wydzielanie śliny (u szczurów i psów)
• Rozszerzenie źrenic (u psów)
• Dwa epizody drgawek (wystąpiły u psów)

W przypadku drgawek, ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano tego działania niepożądanego, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5, przy uwzględnieniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.³

Wpływ na organy docelowe

Działanie toksyczne wortioksetyny na narządy docelowe ograniczało się głównie do nerek (u szczurów) i wątroby (u myszy i szczurów).⁴

W nerkach szczurów obserwowano następujące zmiany:⁵

• Zapalenie kłębuszków nerkowych – stan zapalny obejmujący kłębuszki nerkowe odpowiedzialne za filtrację krwi
• Niedrożność kanalików nerkowych – zaburzenie przepływu w kanalikach odpowiedzialnych za reabsorpcję
• Obecność kryształków w kanalikach nerkowych – akumulacja złogów kryształów w świetle kanalików

W wątrobie myszy i szczurów zidentyfikowano:⁶

• Przerost hepatocytów – zwiększenie objętości komórek wątrobowych
• Martwica hepatocytów – obumieranie komórek wątrobowych
• Hiperplazja przewodów żółciowych – nadmierny rozrost komórek tworzących przewody żółciowe
• Obecność kryształków w przewodach żółciowych – złogi krystaliczne w drogach odprowadzających żółć

Co istotne, zmiany te obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (u myszy) i 2-krotnie (u szczurów) narażenie występujące u ludzi przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.⁷

Należy podkreślić, że opisane działania toksyczne były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe.⁸

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania wykazały, że wortioksetyna nie wykazuje działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo.⁹

Ponadto, na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku przeprowadzonych na myszach i szczurach, uznano, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania dotyczące wpływu wortioksetyny na układ rozrodczy wykazały, że substancja ta:¹¹

• Nie wpływa na płodność szczurów
• Nie zaburza sprawności godowej
• Nie wpływa na narządy rozrodcze
• Nie oddziałuje na morfologię i ruchliwość nasienia

Nie wykazano również działania teratogennego wortioksetyny u szczurów ani u królików. Obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję u szczurów, które wyrażało się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.¹²

Podobne działania obserwowano u królików już po subterapeutycznej ekspozycji na lek.¹³

Wpływ na okres pre- i postnatalny

W badaniach prowadzonych w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono:¹⁴

• Zwiększoną śmiertelność młodych
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźniony rozwój potomstwa

Efekty te obserwowano po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę.¹⁵

Wykazano również, że związki wortioksetyny przenikają do mleka karmiących samic szczura, co może mieć znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku w okresie laktacji.¹⁶

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów, wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych, co sugeruje brak specyficznych efektów toksycznych dla organizmów w fazie rozwoju.¹⁷

Ryzyko dla środowiska

Badania oceniające ryzyko środowiskowe wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska, szczególnie dla ryb.¹⁸

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjentów, wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego, co jest istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa ekologicznego stosowanego leku.¹⁹