Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Azacitidine EVER Pharma

Dane przedkliniczne dotyczące azacytydyny wskazują na istotne działania mutagenne, genotoksyczne, embriotoksyczne oraz wpływ na rozrodczość, które zostały udokumentowane w badaniach laboratoryjnych na modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych, które są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

W badaniach laboratoryjnych wykazano, że azacytydyna indukuje mutacje genów oraz powoduje aberracje chromosomowe w układach komórkowych in vitro, zarówno w modelach bakteryjnych, jak i w komórkach ssaków. Efekt genotoksyczny obserwowano w różnych układach testowych, co wskazuje na szeroki mechanizm działania uszkadzającego materiał genetyczny.²

Potencjał rakotwórczy

Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny było przedmiotem szczegółowych badań na modelach mysich i szczurzych. W badaniach długoterminowych zaobserwowano wyraźne działanie kancerogenne. U samic myszy otrzymujących azacytydynę dootrzewnowo trzy razy w tygodniu przez okres 52 tygodni rozwijały się nowotwory układu krwiotwórczego.³

W innym badaniu na myszach, którym podawano lek dootrzewnowo przez 50 tygodni, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów w różnych narządach i tkankach, w tym:⁴

• Układzie chłonno-siateczkowym – obejmującym węzły chłonne, śledzionę i inne tkanki limfatyczne
• Płucach – ze zwiększoną częstością występowania guzów płucnych
• Sutkach – manifestujących się jako guzy gruczołu sutkowego
• Skórze – w postaci zmian nowotworowych skóry

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach wykazano natomiast zwiększoną częstość występowania guzów jądra, co wskazuje na potencjalny wpływ azacytydyny na męski układ rozrodczy.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Badania przedkliniczne wykazały znaczący wpływ azacytydyny na rozrodczość i rozwój zarodkowo-płodowy. W badaniach na myszach dotyczących embriotoksyczności udokumentowano wysoką częstość występowania wewnątrzmacicznego obumarcia zarodka, manifestującą się jako zwiększona resorpcja płodów, sięgająca 44% po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny w okresie organogenezy.⁶

U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego, zaobserwowano poważne nieprawidłowości rozwojowe w mózgu, co wskazuje na neurotoksyczne działanie leku na rozwijający się ośrodkowy układ nerwowy.⁷

W badaniach na szczurach, azacytydyna podawana przed implantacją zarodka nie powodowała działań niepożądanych. Jednakże, gdy lek podawano w okresie organogenezy, obserwowano wyraźną toksyczność dla zarodka.⁸

Zaburzenia rozwojowe u płodów szczurzych w okresie organogenezy obejmowały szereg poważnych wad wrodzonych:⁹

• Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – takie jak egzencefalia (wrodzona wada polegająca na częściowym lub całkowitym braku sklepienia czaszki i kości czaszki) lub przepuklina mózgowa
• Nieprawidłowości kończyn, obejmujące:
  • Mikromelię – nieproporcjonalnie krótkie kończyny
  • Deformację stóp
  • Syndaktylię – zrośnięcie palców
  • Oligodaktylię – zmniejszoną liczbę palców
• Inne wady rozwojowe:
  • Małoocze – niedorozwój gałki ocznej
  • Mikrognację – niedorozwój żuchwy
  • Wytrzewienie – wada polegająca na przemieszczeniu narządów wewnętrznych na zewnątrz jamy ciała
  • Obrzęk
  • Nieprawidłowości żeber

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały również znaczące oddziaływanie azacytydyny na męską płodność. Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami nieleczonymi tym lekiem skutkowało:¹⁰

• Zmniejszeniem płodności – obniżając zdolność do zapłodnienia
• Utratą potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego
• Zwiększoną śmiertelnością pourodzeniową młodych

U samców szczurów podawanie azacytydyny prowadziło do szeregu zaburzeń w układzie rozrodczym i wpływało na płodność:¹¹

• Utrata masy jąder i najądrzy – wskazująca na atrofię narządów rozrodczych
• Obniżona liczba plemników – świadcząca o zaburzeniach spermatogenezy
• Obniżona częstość ciąż u samic pokrytych przez leczonych samców
• Zwiększona liczba płodów nieprawidłowych – wskazująca na uszkodzenie materiału genetycznego plemników
• Zwiększona liczba utraconych płodów przez samice zapłodnione przez leczonych samców

Powyższe dane przedkliniczne mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy stosowaniu azacytydyny, szczególnie u pacjentów w wieku rozrodczym.¹²