Właściwości farmakodynamiczne

Azacytydyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej analogów pirymidyn, oznaczonej kodem ATC: L01BC07. Substancja ta wykazuje złożone działanie przeciwnowotworowe, które realizuje się poprzez kilka różnych mechanizmów biologicznych.¹

Mechanizm działania

Azacytydyna wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania przeciwnowotworowego. Efekty terapeutyczne wynikają zarówno z cytotoksycznego działania na nieprawidłowe komórki krwiotwórcze w szpiku kostnym, jak i z modyfikacji epigenetycznych poprzez hipometylację DNA.²

Działanie cytotoksyczne azacytydyny jest realizowane poprzez szereg powiązanych ze sobą mechanizmów, obejmujących:

• Hamowanie syntezy DNA – blokowanie produkcji nowego materiału genetycznego w dzielących się komórkach nowotworowych³
• Zahamowanie syntezy RNA – zakłócenie procesu transkrypcji i produkcji cząsteczek RNA niezbędnych do funkcjonowania komórek⁴
• Hamowanie syntezy białek – upośledzenie produkcji białek niezbędnych do proliferacji komórek nowotworowych⁵
• Włączanie azacytydyny do struktury RNA i DNA – zaburzanie prawidłowej funkcji kwasów nukleinowych⁶
• Aktywację szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA – indukcję mechanizmów naprawczych, które mogą prowadzić do apoptozy komórek nowotworowych⁷

Warto podkreślić, że komórki nieproliferujące wykazują względną oporność na działanie azacytydyny, co stanowi podstawę selektywności jej działania w stosunku do komórek dzielących się intensywnie, jak ma to miejsce w przypadku komórek nowotworowych.⁸

Działanie epigenetyczne

Istotnym aspektem mechanizmu działania azacytydyny jest jej wpływ na proces metylacji DNA. Hipometylacja DNA to kluczowy mechanizm epigenetyczny, poprzez który lek może przywracać prawidłową ekspresję genów. Proces ten zachodzi następująco:

1. Azacytydyna po włączeniu do struktury DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA – enzymów odpowiedzialnych za proces metylacji DNA⁹
2. Prowadzi to do hipometylacji (zmniejszonego poziomu metylacji) DNA, szczególnie w obrębie promotorów genów, które były nieprawidłowo metylowane w komórkach nowotworowych¹⁰
3. Hipometylacja dotyczy genów zaangażowanych w kluczowe procesy komórkowe, takie jak:
   • regulacja cyklu komórkowego
   • różnicowanie komórkowe
   • szlaki śmierci komórkowej (apoptoza)

   ¹¹

4. W efekcie dochodzi do ponownej ekspresji wyciszonych wcześniej genów supresorowych i przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu¹²

Należy zaznaczyć, że dokładne względne znaczenie mechanizmu hipometylacji DNA w porównaniu z innymi działaniami azacytydyny (cytotoksyczność, wpływ na syntezę białek i RNA) w kontekście klinicznych efektów terapeutycznych nie zostało w pełni ustalone i wymaga dalszych badań.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów z MDS, CMML i AML

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny potwierdzono w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III (AZA PH GL 2003 CL 001). Było to badanie kontrolowane, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, z grupami równoległymi.¹⁴

W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z następującymi rozpoznaniami:

• MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS)¹⁵
• Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB)¹⁶
• Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T)¹⁷
• Zmodyfikowana przewlekła białaczka mielomonocytowa (mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji FAB (French American British)¹⁸

Warto zaznaczyć, że zgodnie z aktualną klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), pacjenci z RAEB-T (z 21-30% blastów) są obecnie zaliczani do grupy pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML).¹⁹

Schemat badania klinicznego

W badaniu porównywano dwie strategie terapeutyczne:

• Azacytydyna w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) – grupa obejmująca 179 pacjentów²⁰
• Konwencjonalne metody leczenia (CCR) – również 179 pacjentów²¹

Grupa otrzymująca konwencjonalne metody leczenia (CCR) była podzielona na następujące podgrupy:

• Wyłącznie BSC – 105 pacjentów²²
• Cytarabina w małych dawkach z BSC – 49 pacjentów²³
• Standardowa chemioterapia indukcyjna z BSC – 25 pacjentów²⁴

Pacjenci przed randomizacją byli wstępnie przydzielani do jednej z trzech metod konwencjonalnego leczenia przez lekarza prowadzącego. Ci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej azacytydynę, otrzymywali wstępnie wybraną metodę leczenia.²⁵

Do kryteriów włączenia do badania należało wymaganie, aby stan sprawności pacjentów według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0-2. Z badania wykluczono pacjentów z wtórnym MDS.²⁶

Schemat podawania leku

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres przerwy, tworząc 28-dniowy cykl leczenia.²⁷

Mediana liczby cykli terapeutycznych wynosiła 9 (zakres od 1 do 39 cykli), przy średniej liczbie cykli równej 10,2.²⁸

Charakterystyka populacji badanej

W populacji włączonej do badania (Intent to Treat, ITT) mediana wieku pacjentów wynosiła 69 lat, z zakresem od 38 do 88 lat.²⁹

Wyniki leczenia

Analiza populacji ITT objęła łącznie 358 pacjentów, w tym 179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących konwencjonalne metody leczenia (CCR). Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia.³⁰

Wyniki badania wykazały istotne statystycznie i klinicznie korzyści ze stosowania azacytydyny:

Powyższe wyniki wskazują na znaczącą przewagę terapii azacytydyną nad konwencjonalnymi metodami leczenia w zakresie całkowitego czasu przeżycia. Mediana przeżycia w grupie otrzymującej azacytydynę była dłuższa o 9,4 miesiąca w porównaniu z grupą CCR, co stanowi klinicznie istotną różnicę. Wynik ten był statystycznie znamienny (p=0,0001) w stratyfikowanym teście log-rank.³¹

Wskaźnik 2-letniego przeżycia był prawie dwukrotnie wyższy w grupie leczonej azacytydyną (50,8%) w porównaniu z grupą CCR (26,2%), przy wysokiej istotności statystycznej (p < 0,0001).<sup data-drug="Azacitidine EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 32

Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% przedział ufności: 0,43; 0,77), co oznacza 42% redukcję względnego ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z pacjentami leczonymi konwencjonalnymi metodami.³³