Dawkowanie i sposób podawania leku Azacitidine EVER Pharma

Terapia z zastosowaniem azacytydyny powinna być inicjowana i nadzorowana przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. W celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom, zalecane jest podanie pacjentowi premedykacji w postaci leków przeciwwymiotnych przed rozpoczęciem terapii¹.

Dawka początkowa i cykle leczenia

Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, niezależnie od początkowych wartości hematologicznych, wynosi 75 mg/m² powierzchni ciała. Lek należy podawać codziennie przez 7 dni we wstrzyknięciu podskórnym, po czym następuje 21-dniowa przerwa, co tworzy 28-dniowy cykl terapeutyczny².

Rekomenduje się prowadzenie terapii przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyści kliniczne lub do momentu progresji choroby³.

Monitorowanie pacjenta podczas terapii

Podczas terapii azacytydyną konieczne jest regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać⁴:

• Testy czynnościowe wątroby
• Oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Oznaczenie stężenia dwuwęglanów w surowicy
• Pełną morfologię krwi

Pacjenta należy obserwować pod kątem odpowiedzi na leczenie oraz potencjalnej toksyczności hematologicznej i nefrotoksyczności, które mogą wymagać opóźnienia rozpoczęcia kolejnego cyklu lub modyfikacji dawki⁵.

Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej

Toksyczność hematologiczna jest definiowana jako najniższa wartość (nadir) osiągnięta w danym cyklu, gdy liczba płytek krwi ≤ 50,0 x 10⁹/L i/lub liczba bezwzględna neutrofili (ANC) ≤ 1 x 10⁹/L⁶.

Regeneracja definiowana jest jako zwiększenie wartości parametrów linii komórkowej(-ych), dla których zaobserwowano toksyczność hematologiczną, o co najmniej połowę różnicy między wartością nadiru a liczbą początkową, plus wartość nadiru. Można to wyrazić wzorem: liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru])⁷.

Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek

Dotyczy pacjentów z następującymi wartościami przed pierwszym leczeniem: liczba krwinek białych (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/L, ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L oraz liczba płytek krwi ≥ 75,0 x 10⁹/L⁸.

Jeśli po terapii azacytydyną wystąpi toksyczność hematologiczna, należy opóźnić następny cykl leczenia do momentu osiągnięcia regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeżeli regeneracja nastąpi w ciągu 14 dni, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Natomiast gdy regeneracja nie nastąpi w ciągu 14 dni, dawkę należy zredukować zgodnie z poniższą tabelą⁹.

Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni¹⁰.

Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek

Dotyczy pacjentów z następującymi wartościami przed pierwszym leczeniem: WBC < 3,0 x 10⁹/L lub ANC < 1,5 x 10⁹/L lub płytki < 75,0 x 10⁹/L¹¹.

Schemat postępowania w przypadku toksyczności hematologicznej u tych pacjentów jest następujący¹²:

• Jeśli zmniejszenie WBC, ANC lub płytek krwi po leczeniu azacytydyną wynosi ≤ 50% w porównaniu do wartości wyjściowych lub wynosi > 50%, ale z poprawą w różnicowaniu linii komórkowych – nie należy opóźniać następnego cyklu ani modyfikować dawki.
• Jeśli zmniejszenie WBC, ANC lub płytek krwi wynosi > 50% w porównaniu do wartości wyjściowych, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych – należy opóźnić następny cykl leczenia do momentu osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC¹³.

Jeżeli regeneracja nastąpi w ciągu 14 dni, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Natomiast gdy regeneracja nie nastąpi w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego¹⁴.

Dalsze postępowanie zależy od wyniku badania szpiku kostnego ^{Komórkowość szpiku kostnego % dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni Regeneracja* ≤ 21 dni Regeneracja* > 21 dni 15-50% 100% 50% <15% 100% 33% *Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru])}

Po modyfikacji dawki czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni¹⁶.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku nie ma specjalnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania. Jednak należy pamiętać, że u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, dlatego zaleca się regularne monitorowanie funkcji nerek¹⁷.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez konieczności dostosowywania dawki początkowej¹⁸. Należy jednak monitorować parametry nerkowe i w razie potrzeby modyfikować dawkę:

• Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy do poziomu < 20 mmol/L – należy zmniejszyć dawkę o 50% w kolejnym cyklu¹⁹.
• Jeśli wystąpi niewyjaśnione zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (BUN) do poziomu ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy (GGN) – należy opóźnić rozpoczęcie następnego cyklu do czasu normalizacji tych parametrów lub powrotu do wartości wyjściowych oraz zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu²⁰.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych²¹. Pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych²².

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia nie zaleca się specjalnych modyfikacji dawki początkowej. Dalsze modyfikacje dawkowania powinny opierać się na wartościach parametrów hematologicznych²³.

Należy pamiętać, że azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby²⁴.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność azacytydyny u dzieci i młodzieży w wieku 0-17 lat nie zostały dotychczas ustalone. Z uwagi na brak dostępnych danych, nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej²⁵.

Sposób podawania

Azacytydynę po przygotowaniu należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w ramię, udo lub brzuch. Należy regularnie zmieniać miejsca wstrzyknięć. Nowe wstrzyknięcie powinno być wykonane w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca podania. Nigdy nie należy wstrzykiwać leku w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe²⁶.

Po sporządzeniu zawiesina nie powinna być filtrowana²⁷. Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem znajduje się w punkcie 6.6 charakterystyki produktu leczniczego.