Właściwości farmakokinetyczne
Azacitidine EVER Pharma 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Azacitidine EVER Pharma

Farmakokinetyka leku Azacitidine EVER Pharma (25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań) obejmuje analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji azacytydyny w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego, które są istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Azacytydyna po podaniu podskórnym wykazuje szybki proces wchłaniania do krwiobiegu. Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała drogą podskórną, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 750 ± 403 ng/ml już po 0,5 godziny od momentu podania, co stanowi pierwszy punkt pobierania próbek w badaniach klinicznych.²

Całkowita biodostępność azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy zastosowaniu tej samej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała) wynosi około 89%. Parametr ten został określony na podstawie analizy pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).³

Istotną właściwością farmakokinetyczną azacytydyny jest proporcjonalność dawki. Wartości pola powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym są w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku w tym zakresie dawkowania.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny, średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 L, co wskazuje na znaczące rozprzestrzenianie się leku w tkankach. Klirens systemowy azacytydyny kształtuje się na poziomie 147 ± 47 L/h.⁵

Metabolizm

Badania in vitro dostarczają istotnych informacji na temat szlaków metabolicznych azacytydyny. Na podstawie dostępnych danych nie stwierdzono znaczącego udziału izoenzymów cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferaz (UGT), sulfotransferaz (SULT) ani transferaz glutationowych (GST) w procesach metabolicznych azacytydyny.⁶

Azacytydyna podlega przede wszystkim procesom spontanicznej hydrolizy oraz deaminacji, w której uczestniczy enzym deaminaza cytydynowa. Badania przeprowadzone z użyciem frakcji S9 wątroby ludzkiej wykazały, że tworzenie metabolitów azacytydyny zachodzi niezależnie od NADPH, co potwierdza brak istotnego udziału izoenzymów cytochromu P450 w metabolizmie tego leku.⁷

Kolejne badania in vitro wykorzystujące hodowle ludzkich hepatocytów wykazały, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane w warunkach klinicznych) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5.⁸

Dodatkowo, badania oceniające potencjał hamowania różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) wykazały, że azacytydyna w stężeniach do 100 µM nie powoduje istotnego hamowania aktywności tych enzymów. Na podstawie powyższych danych można stwierdzić, że indukcja lub hamowanie enzymów układu CYP przez azacytydynę w stężeniach osiągalnych klinicznie w osoczu jest mało prawdopodobne, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁹

Eliminacja

Azacytydyna charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza. Średni czas półtrwania eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut.¹⁰

Przy stosowaniu schematu podawania azacytydyny w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.¹¹

Główną drogą eliminacji azacytydyny i jej metabolitów jest wydalanie nerkowe. Po podaniu dożylnym i podskórnym znakowanej radioizotopem 14C-azacytydyny, odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy mniej niż 1% radioaktywności stwierdzano w kale.<sup data-drug="Azacitidine EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie z moczem. Po podaniu dożylnym i podskórnym 14C-azacytydyny, odpowiednio 85 i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy 12

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku ani rasy na parametry farmakokinetyczne azacytydyny.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzone badania wykazały, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na azacytydynę, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym.¹⁴

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek kształtowały się następująco w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek:

Pomimo obserwowanego zwiększenia ekspozycji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wartości te mieściły się w zakresie ekspozycji obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁵

Na podstawie tych danych, azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowania dawki. Konieczna jest jednak dokładna obserwacja pacjentów w celu wczesnego wykrycia potencjalnych objawów toksyczności, ponieważ azacytydyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁶

Farmakogenomika

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. Deaminaza cytydynowa jest enzymem uczestniczącym w procesach metabolicznych azacytydyny, dlatego potencjalne polimorfizmy genetyczne mogą mieć wpływ na metabolizm i skuteczność leku u poszczególnych pacjentów.¹⁷