Właściwości farmakokinetyczne leku Atrox

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Atrox, obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie. Zrozumienie tych procesów jest kluczowe dla optymalizacji terapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już po 1-2 godzinach od momentu przyjęcia. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalność wchłaniania do wielkości zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Całkowita biodostępność substancji czynnej jest jednak znacznie niższa i wynosi około 12%, co wynika z procesów zachodzących przed dotarciem leku do krążenia ogólnego. Natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%.³

Niska ogólnoustrojowa dostępność atorwastatyny wynika z dwóch głównych procesów: usuwania produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dostaniem się do krążenia oraz intensywnego metabolizmu podczas pierwszego przejścia przez wątrobę (efekt pierwszego przejścia).⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na rozległe przenikanie leku do tkanek. Ważną cechą farmakokinetyczną atorwastatyny jest jej bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, wynoszące ≥98%. Ten parametr wpływa na biodostępność wolnej frakcji leku i może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami.⁵

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P-450 3A4. W wyniku tych przemian powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Warto podkreślić, że proces biotransformacji nie kończy się na tym etapie, gdyż powstałe metabolity są dalej przekształcane na drodze glukuronidacji.⁶

Co istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej, badania in vitro wykazały, że orto- i parahydroksylowane metabolity posiadają aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, obserwowanej we krwi krążącej, przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna ulega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i poza nią, natomiast główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią. Warto odnotować, że lek nie podlega w sposób istotny recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁸

Średni biologiczny okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednakże okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta różnica wynika z aktywności metabolitów, które przedłużają działanie terapeutyczne leku.⁹

W procesach transportu atorwastatyny istotną rolę odgrywają specyficzne transportery. Lek jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy substancji czynnej.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic, skuteczność działania hipolipemizującego pozostaje porównywalna w obu grupach wiekowych.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny była badana u dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Przeprowadzono 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w stadium 1 w skali Tannera (N=15) oraz stadium ≥2 w skali Tannera (N=24), u których początkowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l. W zależności od stadium rozwojowego podawano:

• 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia, lub
• 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę

¹²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej jedyną istotną współzmienną okazała się masa ciała pacjenta. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie dzieciom był porównywalny z klirensem obserwowanym u dorosłych po przeprowadzeniu skalowania allometrycznego uwzględniającego masę ciała. W całym zakresie stosowanych dawek obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC, zarówno dla atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Płeć

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny wykazują pewne różnice związane z płcią pacjenta. U kobiet obserwuje się około 20% wyższe wartości Cmax niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia (AUC) jest o około 10% mniejsze w porównaniu z mężczyznami. Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ nie przekładają się na znaczące różnice w skuteczności obniżania stężenia lipidów u pacjentów obu płci.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny. Stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu, jak również skuteczność działania hipolipemizującego pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w klasie B według skali Child-Pugh obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:

• Cmax jest zwiększone około 16-krotnie
• AUC jest zwiększone około 11-krotnie

¹⁶

Polimorfizm SLOC1B1

Transporter OATP1B1 odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rozwoju rabdomiolizy.¹⁷

Szczególnie istotny jest polimorfizm c.521CC w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1), który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może występować genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje nieznany.¹⁸

Najważniejsze parametry farmakokinetyczne atorwastatyny