Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to substancja o selektywnym, kompetycyjnym mechanizmie hamowania kluczowego enzymu w szlaku biosyntezy cholesterolu – reduktazy HMG-CoA, która katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Warto zaznaczyć, że w wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z kolei powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) podlegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowy mechanizm działania atorwastatyny polega na zmniejszaniu stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA. To działanie skutkuje zahamowaniem biosyntezy cholesterolu w wątrobie, co prowadzi do kompensacyjnego zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów. Ten proces nasila wychwyt i katabolizm LDL. Dodatkowo, atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Warto podkreślić, że lek prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL, jednocześnie wywołując korzystne zmiany jakościowe w krążących cząsteczkach LDL.²

Efektywność w redukcji parametrów lipidowych

Badania nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie różnych parametrów lipidowych we krwi. W zależności od dawki obserwuje się redukcję:

• stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• cholesterolu LDL (LDL-C) o 41-61%
• apolipoproteiny B o 34-50%
• triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie lek wywołuje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się u różnych grup pacjentów, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, włączając pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.³

Istotne znaczenie kliniczne ma fakt, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, co zostało udowodnione w badaniach klinicznych.⁴

Skuteczność kliniczna w specyficznych populacjach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Atorwastatyna wykazuje skuteczność również w rzadkich i trudnych do leczenia przypadkach homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, wzięło udział 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁵ Warto podkreślić, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁶

Wpływ na miażdżycę naczyń wieńcowych

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych został szczegółowo zbadany w badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, porównywano wpływ intensywnego leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na zmiany miażdżycowe, oceniane za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS).⁷

Badanie przeprowadzono u 502 pacjentów z chorobą wieńcową, u których wykonano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. Wyniki wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła jedynie 0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną (n=249) wynosiła 2,7% (p=0,001). Porównanie skuteczności obu leków wykazało statystycznie znamienną różnicę na korzyść atorwastatyny (p=0,02).⁸

Zmiany parametrów lipidowych w badaniu REVERSAL

W badaniu REVERSAL obserwowano istotne zmiany parametrów lipidowych w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do prawastatyny. W grupie otrzymującej atorwastatynę stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl). Dla porównania, w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001).<sup data-drug="Atrox 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p9

Atorwastatyna wykazała również znacznie silniejszy wpływ na inne parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną:

• zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)
• redukcja średniego stężenia triglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)
• spadek średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)
• zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie)

Dodatkowo zaobserwowano, że w grupie leczonej atorwastatyną stężenie białka C-reaktywnego (CRP) uległo obniżeniu średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio tylko 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Atrox 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p10

Warto zauważyć, że profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. Należy jednak podkreślić, że wyniki uzyskane po zastosowaniu dawki 80 mg atorwastatyny nie mogą być ekstrapolowane na mniejsze dawki. Ponadto, w badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego też kliniczne znaczenie tych wyników w kontekście pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych pozostaje niejasne.¹¹

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym została oceniona w badaniu MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). W tym badaniu wzięło udział 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym, który obejmował zawał mięśnia sercowego bez załamka Q oraz niestabilną dławicę piersiową. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.¹²

Wyniki wykazały, że podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Złożony główny punkt końcowy obejmował:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławicę piersiową z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Do tego korzystnego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹³