Właściwości farmakokinetyczne leku Atractin

Atorwastatyna, substancja czynna leku Atractin, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem poszczególnych procesów ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) oraz specyfiki działania w różnych grupach pacjentów.¹

Absorpcja i biodostępność

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest wysoka i wynosi od 95% do 99% w porównaniu z postacią roztworu doustnego. Jednakże całkowita biodostępność ogólnoustrojowa atorwastatyny jest znacznie niższa i wynosi jedynie około 12%. Pomimo tego, ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi 30%. Tak duża różnica między wchłanianiem a biodostępnością ogólnoustrojową wynika z dwóch głównych czynników: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się do krążenia systemowego oraz szybkiego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.³

Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem specyficznych pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może dodatkowo ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.⁴

Dystrybucja w organizmie

Atorwastatyna po wchłonięciu do krwiobiegu charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, która wynosi średnio około 381 litrów. Świadczy to o rozległej dystrybucji tkankowej leku. Bardzo istotną cechą atorwastatyny jest jej wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w ≥ 98%, co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków silnie wiążących się z białkami.⁵

Metabolizm wątrobowy

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, przede wszystkim przy udziale cytochromu P4503A4. Proces biotransformacji prowadzi do powstania różnych metabolitów, z których najważniejsze to:

• Pochodne orto-hydroksylowe
• Pochodne para-hydroksylowe
• Różne produkty beta-oksydacji

Metabolity te podlegają dalszym przemianom, głównie na drodze glukuronidacji. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują podobną aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA jak związek macierzysty. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej ten enzym w krążeniu systemowym pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów atorwastatyny.⁶

Atorwastatyna jest substratem specyficznych transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1, co ma znaczenie dla ich transportu i potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁷

Eliminacja leku

Po przejściu procesów metabolizmu zarówno wątrobowego jak i pozawątrobowego, atorwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie z żółcią. Warto podkreślić, że lek ten prawdopodobnie nie podlega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu.⁸

Średni biologiczny okres półtrwania atorwastatyny w osoczu u ludzi wynosi około 14 godzin. Należy jednak zwrócić uwagę, że okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta różnica wynika z obecności i działania aktywnych metabolitów leku, co ma istotne znaczenie dla schematu dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenia zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodych dorosłych. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, wpływ leku na parametry lipidowe pozostaje porównywalny w obu grupach wiekowych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została przebadana w 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało dwie grupy młodych pacjentów:

• Pacjenci w I stadium dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera (N=15)
• Pacjenci w ≥II stadium dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera (N=24)

Wszyscy pacjenci mieli heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię z wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym ≥4 mmol/l. W zależności od stadium dojrzałości, pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce 5 lub 10 mg raz na dobę albo w tabletkach powlekanych w dawce 10 lub 20 mg raz na dobę.¹¹

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci i młodzieży. Przy zastosowaniu metody skalowania allometrycznego według masy ciała, pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym wydaje się być podobny u dzieci, młodzieży oraz dorosłych. Co istotne, obserwowano jednolite obniżenie stężeń LDL-C i TC w całym zakresie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę.¹²

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano pewne różnice w farmakokinetyce atorwastatyny związane z płcią. U kobiet stężenie maksymalne (Cmax) jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest o około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż wpływ leku na profil lipidowy nie różni się znacząco u kobiet i mężczyzn.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Również skuteczność działania leku na parametry lipidowe krwi pozostaje niezmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Childs-Pugh B) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Stężenie maksymalne (Cmax) jest około 16 razy wyższe, a pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) około 11 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Pacjenci z polimorfizmem SLOC1B1

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. U pacjentów z określonym polimorfizmem tego genu (SLCO1B1 c.521CC) obserwuje się 2,4-krotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej (AUC) na atorwastatynę w porównaniu z osobami posiadającymi wariant genotypu c.521TT.¹⁶

Wychwyt wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym również atorwastatyny, wymaga udziału transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększenia ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę, co może prowadzić do wzrostu ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego. U pacjentów z tym polimorfizmem może występować genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny w wątrobie, choć potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność działania leku nie został dotychczas jednoznacznie określony.¹⁷

Zbiorczy profil farmakokinetyczny atorwastatyny