Właściwości farmakodynamiczne leku Atractin

Lek Atractin zawiera substancję czynną atorwastatynę, należącą do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Atorwastatyna w postaci wapniowej występuje w produkcie w trzech dawkach: 10 mg, 20 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako wybiórczy, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu kontrolującego szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten odpowiada za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, skąd transportowane są do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są głównie katabolizowane przez receptory o wysokim powinowactwie do LDL.²

Efekty farmakodynamiczne

Atorwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na gospodarkę lipidową organizmu poprzez:

• Hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększenie liczby receptorów wątrobowych dla lipoprotein LDL na powierzchni komórki, co zwiększa wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejszenie powstawania LDL i redukcję ilości cząsteczek LDL⁵
• Wywołanie znacznego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL⁶
• Korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL⁷

Wpływ na parametry lipidowe

W badaniach klinicznych wykazano, że atorwastatyna w zależności od dawki prowadzi do znaczącej redukcji parametrów lipidowych:

• Cholesterolu całkowitego: zmniejszenie o 30%-46%⁸
• Cholesterolu LDL: zmniejszenie o 41%-61%⁹
• Apolipoproteiny B: zmniejszenie o 34%-50%¹⁰
• Trójglicerydów: zmniejszenie o 14%-33%¹¹
• Cholesterolu HDL (lipoproteiny o dużej gęstości): różnie nasilony wzrost stężenia¹²
• Apolipoproteiny A1: różnie nasilony wzrost stężenia¹³

Wyniki te są jednolite u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii, hiperlipidemią mieszaną, a także u pacjentów z cukrzycą typu 2 (insulinoniezależną).¹⁴

Istotnym odkryciem klinicznym jest fakt, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B koreluje ze zmniejszeniem ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁵

Efektywność kliniczna w różnych populacjach pacjentów

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Atorwastatyna wykazuje skuteczność również w trudnych do leczenia przypadkach homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii. W wieloośrodkowym 8-tygodniowym, otwartym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „leczenia ostatniej szansy” (ang. compassionate use), z nieobowiązkową fazą przedłużenia, wzięło udział 335 pacjentów, z czego u 89 zdiagnozowano homozygotyczną postać rodzinnej hipercholesterolemii. W tej grupie pacjentów zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C średnio o około 20%. Maksymalna dawka atorwastatyny stosowana w tym badaniu wynosiła 80 mg na dobę.¹⁶

Miażdżyca naczyń krwionośnych

Wpływ atorwastatyny na miażdżycę naczyń wieńcowych badano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym badaniu porównywano intensywną terapię atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardową terapią prawastatyną w dawce 40 mg u 502 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Oceny dokonywano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii na początku badania i po 18 miesiącach leczenia.¹⁷

Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych, podczas gdy w grupie przyjmującej prawastatynę (n=249) obserwowano postęp choroby. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości ogniska miażdżycowego (pierwszoplanowe kryterium badania) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,4% (p=0,98) dla atorwastatyny i +2,7% (p=0,001) dla prawastatyny, co stanowi statystycznie istotną różnicę (p=0,02) na korzyść atorwastatyny.¹⁸

Warto zauważyć, że w tym badaniu nie sprawdzano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, takie jak zapotrzebowanie na procedury rewaskularyzacyjne, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego czy zgon wieńcowy.¹⁹

Zmiany parametrów biochemicznych w badaniu REVERSAL

W obu grupach leczonych profile bezpieczeństwa i tolerancji były porównywalne.<sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C średnio do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a w grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna spowodowała również istotne obniżenie średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001). Leczenie atorwastatyną wiązało się ze wzrostem stężenia HDL-C średnio o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, p=SN). W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano średnie obniżenie stężenia CRP o 36,4% w porównaniu z obniżeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p20

Należy podkreślić, że wyniki badania REVERSAL uzyskano stosując dawkę 80 mg, dlatego nie można bezpośrednio wnioskować o skuteczności niższych dawek atorwastatyny.²¹ W badaniu tym nie oceniano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów na najważniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe, dlatego nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników obrazowych w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych.²²

Ostry zespół wieńcowy

Efektywność atorwastatyny u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL. W badaniu tym analizowano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna n=1538, placebo n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.²³

Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę wiązało się z wydłużeniem czasu do wystąpienia złożonego pierwszoplanowego punktu końcowego, definiowanego jako:

• Zgon z dowolnej przyczyny
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją
• Dławica piersiowa z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego o 16% (p=0,048). Główną przyczyną tego efektu było zmniejszenie o 26% liczby ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugoplanowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu istotnego statystycznie (ogółem: placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).²⁴

Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL odpowiadał profilowi opisanemu w charakterystyce produktu leczniczego.²⁵